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畜牧人

標題: 發現維生素 B12的故事 [打印本頁]

作者: dlky 時間: 2007-7-10 08:23
標題: 發現維生素 B12的故事
20世紀的前20余年間，在北美和歐州的許多大城市的醫院里，常見到一種神秘的致
死性貧血病，患者多為中年以上的各階層男女，他們血液中的紅細胞數僅及正常人的 l
／3或更少，面容泛黃，神色疲憊，各種治療方法都無效，常在 l一3年內死亡。這種病
被稱為惡性貧血。
　　1929年，美國波士頓哈佛大學的助理教授、血液學家喬治•邁諾特（1885一1950)及其助手威廉•墨菲發表了一篇震驚醫學界的論文。論文宣稱他們對45位患惡性貧血的病人，每人每日給吃半磅生的或輕微煮過的
牛肝，幾個月過后，貧血癥狀大為減輕。這項發現不僅使這些病人結束了死刑的宣判.還對血液病的研究開創了一個新的前沿課題。
偶然得來的啟發,有趣的是，他們用牛肝治療惡性貧血的想法來自于偶然閱讀一篇論文。約在前一年
（1925)的3月間，邁諾特看過一篇在美國生理學雜志上發表的論文，它是由美國病理學家喬治•惠普爾（1878一1976)等寫的。內中報告他們的實驗用狗,由于連續放血而導致慢性貧血，飼以肝臟則能促進血紅蛋白的再生。邁諾特讀過后想：如果肝臟對貧血狗有效，也可能對惡性貧血病人有效。正是由于受了惠普爾等人的啟
發，才有了上述治療惡性貧血病的新發現。
　　實際上，邁諾特的這項新發現，可以說是"歪打正著"的一個絕好例子。因為連續
放血引起的貧血與惡性貧血，其產生機制完全不同。從以后的研究中得知，前者是缺鐵
性貧血，是10年后才闡明的；后者是由于維生素 B12缺乏所致。但在這個發現中，科學
工作者發揮了充分的想象力，這在獲得重大成果中是十分必要的。邁諾特在學生時代，
就對貧血及其他血液病有興趣。他試過用切除脾的辦法治療惡性貧血，但無長久效果：
在與惡性貧血病人的密切接觸中，他了解到這些病人非常厭惡肉食，于是他懷疑這種病
可能是一種營養缺乏病。這里用得著引用巴斯德的名言："在觀察的領域中，機遇只偏
愛那種有準備的頭腦。"
人們早期對惡性貧血病的認識,遠在1872年，瑞士學者比爾默曾報道15例貧血病人，有14例死
亡，他稱之為"進行性惡性貧血"。4年后(1876)在英國一本醫學期刊的社論中，援引了
瑞士學者的稱呼，在英語中第一次用"惡性貧血，一種新病"來描述這種致死性貧血病。
此后，這種病逐漸引起醫學界的注意。
　　惡性貧血的特點是：血液中有不正常的巨型紅細胞，其紅細胞數目僅為 l00萬一
300萬／mm3。骨髓呈巨幼紅細胞生成，還可累及粒細胞及巨核細胞系列。臨床癥狀除貧
血外．常伴有舌痛、舌紅，輕微黃疽，周圍神經炎，還有手足麻木和蟻走感，下肢強直
和行動困難。
　　關于惡性貧血患者的血像，1874-1890年間在歐洲即有所描述。如1874年即記載有
其紅細胞的計數僅為正常人的 l／10；1877年法國即發現其血液中有大量的巨幼大型紅
細胞，提示有細胞成熟障礙。1916年，美國的邁諾特等人發現切除脾臟可使惡性貧血產
生短時期的好轉，但不持久。
　　關于惡性貧血病人胃液缺乏問題，早在19世紀50年代即由英國人喬思斯(H．
Jones)發現。還有報道某些患嚴重貧血的病人的尸體，其胃中的分泌腺大量萎縮。1860
年，一位美國醫生甚至認為，這種致死性貧血病是因胃液缺乏引起的消化不良所致。
　　 1900年，丹麥的法勃和勃拉克檢查了33例這種病人，其胃中只有少量的酸或無酸。1921年，美國的列維因等用小直徑易彎曲的胃管，在6年內完成了150位惡性貧血病人的胃液檢測，發現其中99％的人在進食試餐后
沒有游離酸。坎索的內因子和外因子理論.
　　在邁諾特等發現肝可治療惡性貧血之后，就有人把肝中的這個活性物質稱為"肝因
子"，或"抗惡性貧血因子"。在此后3年，即1929年，坎索首先提出內因子和外因子理論來解釋惡性貧血的發病機理。在1926-1927年間，坎索還是--個從哈佛大學畢業不久的年輕住院醫師。他隨他的主任在波士頓市立醫院研究惡性貧血。在當時，惡性貧血在波士頓血液學界是一個熱門話題。
　　坎索知道惡性貧血病人的胃，分泌酸和胃蛋白酶的細胞都已萎縮；他也知道有人
設想這種病是一種營養缺乏病，如果認真選擇適宜食物，是可以治愈的。因此，他問自
己：為什么正常人不需要每天吃半磅肝來避免產生惡性貧血？正常人的胃是否可從一般
食物中取得相當于惡性貧血病人吃肝所取得的物質？他因此設想：如果我們設法填補了
惡性貧血病人缺乏的正常胃的某些成分，或者就有可能使惡性貧血病人的病情好轉。于
是，坎索開始進行以下實驗：
　　1．在自己身上做試驗。空腹后，他吃了300克幾乎是生的粉碎的瘦牛肉，在 X線觀
察下，一個小時后還有2／3留在胃中。他用刺激自己咽部的方法，把胃內食物都反吐出
來，獲得約200克半消化的牛肉。他向其中加入足量鹽酸，使其 pH達到2.5-3.5，然后
在37℃溫度下孵育；3一4小時，留此混合液備用。
　　 2．設計以下兩組實驗來測定上述半消化的牛肉的效力。每組有惡性貧血患者10
人，實驗約10天，每天測定患者血液內網織紅細胞的數目，作為血細胞再生、病狀好轉
的標志。①第一組患者每日食物中只含200克粉碎的瘦牛肉，作為動物蛋白的唯一來
源，10天后并未見到網織紅細胞有所增加；②第二組患者每日給予上述由健康人消化牛
肉后吐出又經體外孵育的消化混合液。有趣的是，這一組病人在實驗第6天，血液中網
織紅細胞數即開始增加，第10天達到高峰。以后網織紅細胞數下降而正常紅細胞數開始
增加，一直延續到第30天。在這段期間，患者的健康愉快感也大有改善。這項結果與邁
諾特每日給予其惡性貧血病人半磅肝的結果極為相似。
　　 3．每日單獨給予惡性貧血病人150毫升由正常人提供的胃液，不給予動物蛋白，
對病情無效。
　　以上實驗結果是坎索于1929年發表的。簡單地說是：惡性貧血病人，對單獨給予
牛肉無效；單獨給予正常人的胃液也無效；但對牛肉在體外與正常人胃液消化后的混
合液有良好反應。因此，結論是：牛肉提供了一個外因子(extrinsic factor)，而正
常人胃液提供了一個內因子(intrinsic factor)，二者合一，才對惡性貧血病的病情好
轉有效。
外因子和內因子的本質是什么
　　自從發現"肝因子"以及由坎索提出內外因子理論之后，有不少學者進行這方面的研
究。但由于缺乏相似的動物模型以及不易找到復發的惡性貧血病人(此種病人大都已得
到根治)進行提純物質的規定，以致研究工作進展很慢，直到20年后的 l948 年，才成
功地將"肝因子"(也就是坎索所稱的“外因子”)提純，而內因子則一直沒有完全搞清
楚。

作者: dlky 時間: 2007-7-10 08:24
（一) 外因子：氰鈷胺(維生素 B12)
　　
　　外因子被認為是存在于肉類或其他食物中的活性物質。它不被熱所破壞，也存在
于粗制的酪蛋白、雞蛋以及自溶的酵母中。在研究外因子時，也曾稱之為"動物蛋白因
子"。它的提純，是由美國的化學家雷克斯(E. L. Rickes)等和英國的化學家史密斯
(E. L．Smith)等于1948年幾乎是同時各自從肝臟中提取，并精制成結晶品。此后，對
其結構、生理特性、臨床應用等，都進行了詳細的研究。它是一個含鐵化合物，分子量
很大，結構也很復雜，是應用 X射線逐漸明確其結構并得以肯定的。這個因子由于其被
證明是一個營養上需要的物質，所以被稱為維生素B12，也稱為氰鈷胺
(cyanocobalamin)或鈷胺素(cobalamin)。現在維生素 B12的生產以發酵法為主，可大
量工業化生產，這對于進行多方面的研究，提供了有利的條件。

(二) 內因子

　　關于內因子的研究，一直與外因子一同進行。坎索最初認為它是一個蛋白質水解
酶，當加熱至70℃一80℃30分鐘，即被破壞。但已證明它不是胃蛋白酶。

　　在1996年，芬蘭學者由人胃液中分離出的內因子是一個糖蛋白，只用 l毫克就能
和30微克的維生素 B12結合。但從40升的胃液中只能提取出純內因子8毫克。現已知，
內因子含有 15%碳水合化物。由人胃中分離出的內因子含有約340個氨基酸殘基和36個
糖殘基，分子量為44000，它很可能是一個簡單的多肽鏈。

作者: dlky 時間: 2007-7-10 08:25
許多動物都能合成和分泌內因子。它的分泌和胃酸相似。在人體，組胺、五肽胃
泌素以及膽堿能刺激都能引起它的分泌。但它對刺激的反應，很快就達到高峰，持續分
泌的時間遠較胃液分泌為短。

　　關于內因子在胃中的細胞來源問題，荷蘭學者于1966年用放射自顯影技術，利用
同位素鈷 B12與內因子的特殊結合活性，首先指出，人胃分泌鹽酸的壁細胞，也是產生
內因子的細胞。此后又得到其他學者證實。同樣地，在免、猴、貓、牛等動物，內因子
也由壁細胞分泌。但在小鼠和大鼠，內因子卻由主細胞分泌。而豬的內因子卻由幽門部
的粘液細胞分泌。
內因子是怎樣起作用的？
　　坎索當初設想，內因子和外因子結合形成一個血液生成因素，存貯于肝內；而惡性
貧血病人的胃腺萎縮，不能產生必要的內因子，才產生造血障礙。實際上，肝內所含的
維生素B12很少，但它治療惡性貧血的有效劑量也極少。僅每日注射純維生素B12 1微
克，就能有效地治療惡性貧血，這劑量比用5微克維生素B12，加胃液使病人口服，還更
有效。因此，維生素B12本身就是抗惡性貧血的活性物質。那么，內因子起什么作用
呢？直到1950年，有了同位索標記鈷的氰鈷胺后，才有可能完全了解內因子的作用。

　　在1957年有人發現，如果給惡性貧血病人口服大量的維生素B12，如50微克或300微
克，那么，即使沒有加入胃液(內因子)，也能吸收不產生惡性貧血的維持量。這也可以
解釋當初邁諾特等的發現，即只吃半磅肝，沒有加內因子，也能治療惡性貧血。計算起
來，這半磅肝中含有約200余微克的維生素B12，這樣大劑量的純維生素，即使能吸收2
微克，就比注射 l微克即能生效的劑量還要多一倍。因此，內因子的重要性僅僅在于：
它以某種方式幫助正常人在每日的肉類食物中僅含的約2-5微克的那么微量的維生素
B12，得以被腸子吸收入血。

　　許多研究指出，內因子是作為一個轉運蛋白而起作用的。內因子的分子中含有2個
不同功能的受體位點。在胃中，它與維生素B12緊密結合形成一個大分子復合物，它們
的結合有高度親和力，這個復合物對蛋白酶的水解作用具有抵抗力。另一個功能位點只
與回腸吸收細胞上的受體結合，促使維生素B12的吸收。

　　關于吸收維生素B12的地點，英人布思(C．C．Booth)于1959年指出是在人的小腸末
段。回腸最后的 l／3-1／2是最有效的吸收地點。回腸微絨毛膜的外表面上有特異受
體，它與內因子B12復合物接觸得很快，二者的結合有高度親和力。此受體不吸收自由
的維生素B12。

　　回腸上的受體數目非常有限。在倉鼠，每一個回腸的吸收細胞共有300-490個受
體，也就是說，幾乎每一微絨毛只有一個受體位點。人的回腸上的受體含有2個亞單
元，其分子量為900O0一140000。在回腸的受體位點上，內因子B12復合物分離，B12被
吸收后，即進入門靜脈中轉運。

　　總之，內因子的作用有二，一是它與維生素B12緊密結合，保護后者免受蛋白水
解酶的破壞；二是幫助維生素 B12在回腸內的吸收。這樣看來，目前對于內因子和外因
子及其相互關系的認識，已經和坎索原先的設想有所不同了。當然，假說促進了研究的
進展，但真理是建立在實驗結果的基礎上的。這是科學發展的必然規律。

　　 1934年，諾貝爾生理學或醫學獎授予惠普爾(Whipple)、邁諾特(Minot)和墨菲
(Murphy)三人．以表彰他們發現用肝臟治療貧血病的功績。

作者: 山中的漫游者 時間: 2007-7-10 10:01
很好的，加精，感謝您的提供

作者: 狗王面包 時間: 2007-7-10 11:53
在中國的老祖母方子中貧血就吃豬肝

作者: wangxw 時間: 2007-7-10 13:26
歷史悠久的中醫和西醫的差別就在于找到了解決辦法而沒能進一步突破！研究透徹為什么？才能更有效的解決問題，從而避免走上玄學的路。

作者: tom147145111 時間: 2009-11-27 19:27
究其事理

作者: 豬的柏拉圖 時間: 2011-9-15 22:35

感覺還是老祖宗厲害啊

作者: cycling 時間: 2011-9-15 23:10
恩貧血有好幾種， b12貧血是惡性貧血，就是應為胃中一個化學物質不能保護b12，被胃酸破壞了。所有都要皮下注射b12，指標先之本，后來有營養角度出發，先調理胃使胃恢復自然狀態。

作者: billou7717 時間: 2011-10-2 22:15
好文章，讓人很容易理解VB12的作用

歡迎光臨畜牧人 (http://www.ylikhb.com/)

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