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畜牧人

標(biāo)題: 藥物固體分散劑技術(shù)簡(jiǎn)介 [打印本頁(yè)]

作者: 孟穎 時(shí)間: 2014-5-14 16:21
標(biāo)題: 藥物固體分散劑技術(shù)簡(jiǎn)介
前言

　　藥物都應(yīng)制成一定的劑型，以制劑的形式應(yīng)用于治療、預(yù)防或診斷疾病，而制劑的有效性、安全性、合理性和精密性等，則反映了醫(yī)藥的水平，決定了用藥的效果。要提高藥物的療效、降低藥物的毒副作用和減少藥源性疾病，對(duì)藥物制劑不斷提出了更高的要求，藥物的新劑型和新技術(shù)也正發(fā)揮愈來(lái)愈大的作用。隨著科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，各學(xué)科之間相互滲透，互相促進(jìn)，新輔料、新設(shè)備、新工藝的不斷涌現(xiàn)和藥物載體的修飾，單克隆抗體的應(yīng)用等，大大促進(jìn)了藥物新劑型與新技術(shù)的發(fā)展和完善。90年代以來(lái)，藥物新劑型與新技術(shù)已進(jìn)入了一個(gè)新的階段?？梢哉J(rèn)為，這一階段的特點(diǎn)是理論發(fā)展和工藝研究已趨于成熟，藥物新型的給藥系統(tǒng)（drug delivery sys tem，DDS）在臨床較廣泛的應(yīng)用即將或已經(jīng) 開始。

　　藥物劑型的第一代是簡(jiǎn)單加工供口服與外用的膏丹丸散；隨著臨床用藥的需要、給藥途徑的擴(kuò)大和工業(yè)的機(jī)械化與自動(dòng)化，產(chǎn)生了片劑、注射劑、膠囊劑與氣霧劑等第二代劑型；以后發(fā)展到以療效僅與體內(nèi)藥物濃度有關(guān)而與給藥時(shí)間無(wú)關(guān)這一概念為基礎(chǔ)的第三代的緩釋、控釋劑型，它們不需要頻繁給藥、能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持體內(nèi)藥物有效濃度，稱為緩釋、控釋給藥系統(tǒng)；欲使藥物濃集于靶器官、靶組織、靶細(xì)胞，提高療效并降低全身毒副作用，又發(fā)展為第四代的靶向給藥系統(tǒng)；而反映時(shí)辰生物學(xué)技術(shù)與生理節(jié)律同步的脈沖式給藥，根據(jù)所接受的反饋信息自動(dòng)調(diào)節(jié)釋放藥量的自調(diào)式給藥，即在發(fā)病高峰時(shí)期在體內(nèi)自動(dòng)釋藥的給藥系統(tǒng)，可以認(rèn)為是第五代。

　　一、概述

　　固體分散技術(shù)是指制備制劑時(shí)固體藥物，特別是難溶性藥物的分散技術(shù)。制劑中難溶性藥物的釋放一吸收與藥物的分散狀態(tài)關(guān) 系極為密切，對(duì)其釋放一吸收影響很大，以一般的粉碎方法制得的粗分散狀態(tài)的粉末，往往生物利用度很低、這就需要通過(guò)改變劑型、處方組成和工藝過(guò)程等方法來(lái)改變藥物的分散狀態(tài)，或通過(guò)改變用藥途徑來(lái)達(dá)到提高藥物生物利用度的目的。然而對(duì)于難溶性藥物口服固體制劑來(lái)說(shuō)，藥物在制劑中的分散狀態(tài)是主要影響溶出與吸收的因素，可改變這樣的規(guī)律，如防冠心病的蘇合香滴丸起效時(shí) 間為2-3分鐘，而原粉膠囊劑起效時(shí)間卻長(zhǎng) 達(dá)10～20分鐘，這是由于改變了組成（加入載體）和工藝之故，當(dāng)然，若以滴丸的同樣組成，制成粉末后裝人膠囊會(huì)比滴丸有更好的效果。另外，單從改變粉碎技術(shù)（工藝）使原粉達(dá)到微粉化（幾個(gè)微米）也能成倍提高溶出一吸收的速率和程度，但較加有載體者又大為遜色。

　　難溶性藥物的固體分散技術(shù)，目前主要有：藥物微粉化、制成粉狀溶液或溶劑沉積物、制成固體分散體三大類。

　　一、藥物微粉化

　?。ㄒ唬C(jī)械粉碎法　固體藥物的粉碎過(guò) 程，就是用機(jī)械方法來(lái)增加表面積，即是機(jī)械能轉(zhuǎn)變成表面能的過(guò)程，這種轉(zhuǎn)變是否完全，直接影響粉碎的效率。極性藥物的晶形均具有相當(dāng)?shù)拇嘈?，較易粉碎至微小晶體。而難溶性藥物大多屬于非極性晶體物質(zhì)，則難粉碎至微小晶體。這類物質(zhì)缺乏脆性，當(dāng)施加到一定的機(jī)械力時(shí)，易產(chǎn)生變形而阻礙了它們的粉碎。同時(shí)這類物質(zhì)有較強(qiáng)的內(nèi)聚力來(lái)平衡外加機(jī)械力，主要有這兩方面的原因來(lái)阻止藥物在一般粉碎器械的機(jī)械力下達(dá)到微粉化，必須使用流能磨等特殊粉碎設(shè)備進(jìn)行粉碎，使粉末粒徑小至幾個(gè)微米以下。

　　1. 氣流粉碎器或流能磨（fluid energy mill）系利用高速?gòu)椥粤黧w（空氣或惰性氣體），使藥物在顆粒之間或顆粒與室壁之間碰撞而產(chǎn)生強(qiáng)烈的粉碎作用，氣流的壓力在 200～2000kPa之間。粉碎的藥物可同時(shí)進(jìn)行分級(jí)，可得Sμm以下均勻的微粉。

　　2.球磨機(jī)或膠體磨　利用藥物在磨中與撞擊作用而將藥物粉碎，且配合恰當(dāng)?shù)囊?體（如水）進(jìn)行加液研磨以降低裂隙中分子間的引力而使繼續(xù)粉碎至微粒，膠體磨能將藥物粉碎至小于1μm的直徑的微粉。

　?。ǘ┪⒎劢Y(jié)晶法　將藥物的過(guò)飽和溶液，在急速攪拌下驟然降溫，快速結(jié)晶而得微粉。也可將藥物的溶液在一定的條件下，如溫度、攪拌速率、加入速率等，通過(guò)溶劑的轉(zhuǎn)換作用或化學(xué)反應(yīng)，使之析出結(jié)晶而制得微細(xì) 結(jié)晶的方法。此法無(wú)需特殊的粉碎器，微粉直徑絕大部分在10μm以下，且幅度變化較小。

　　從溶液中析出結(jié)晶的過(guò)程，包括晶粒的形成及成長(zhǎng)兩個(gè)過(guò)程。設(shè)晶校的形成速率為 V1，晶核成長(zhǎng)的速率為V2。若V1＞＞V2，則結(jié)晶細(xì)??；若V2＞＞V1，則結(jié)晶粗大。若將藥物的溶液倒入一大量不溶性溶劑中，因溶液很稀，晶核雖大量長(zhǎng)成，但來(lái)不及成長(zhǎng)，故析出的結(jié)晶極細(xì)。所以要得適官的微粉，須在混合溶劑中得到一個(gè)合適的過(guò)飽和度。這種過(guò) 飽和度顯然受藥物量、溶劑量、溫度、攪速、加入速率等條件的影響，需經(jīng)實(shí)驗(yàn)確定。

　　通過(guò)上述藥物微粉化，增加表面積、增加吸收速率和吸收量，提高療效。如色甘酸二鈉就是將藥物高度粉碎后吸入用。又如磺胺嘧啶的混懸液用兩種粉粒制備，一種為粗粉（φ70～80μm），另一種為微粉（φ1～3μm）制成混懸液，口服后，后者血藥濃度高峰提前2 小時(shí)出現(xiàn)，吸收量要較前者多20％。

　　二、制備固體分散體

　　藥物通過(guò)一定方法分散在一種無(wú)生理活性的載體中得到藥物-載體的固體分散物。藥物在載體中的粒徑在0.001～0.1μm之間。主要應(yīng)用于難溶性藥物加速和增加溶出，提高生物利用度。如螺內(nèi)酯的微粉、微粉與載體混合物及固體分散體三者的溶出t50依次為 100.2分鐘、37.5分鐘、1.83分鐘。

　　若載體為水中難溶者，如硬脂酸、聚丙烯酸樹脂等，將藥物分散在其中，使藥物延緩釋放，成為緩釋部分。例如，四環(huán)素丙烯酸樹脂共沉淀物就是利用固體分散法的原理，制備的四環(huán)素長(zhǎng)效制劑。它克服了四環(huán)素對(duì)胃腸道的刺激作用，釋藥完全，吸收規(guī)則。

　　三、制備粉狀溶液或溶劑沉積物

　　粉狀溶液技術(shù)和溶劑沉積技術(shù)是近期發(fā) 展起來(lái)的新工藝，均已成功地應(yīng)用于改善難溶性藥物的溶出速率。

　　粉狀溶液是指一種微溶性藥物在高沸點(diǎn)，無(wú)毒性，且能與水相混溶的溶劑（如 PEG 400）中溶解后，粘附于象微粉硅膠一類能提供很大表面積的惰性載體上，藥物處于分子狀態(tài)的固體粉末。

　　Sheth報(bào)道了粉狀溶液用于改進(jìn)多噻嗪（renes）片的溶出速率的研究。制備了多噻嗪粉狀溶液片和多噻嗪固體分散體片劑與原粉片進(jìn)行了相互比較。結(jié)果表明，含有粉狀溶液或多噻嗪-PEG 6000固體分散體的片劑的溶出速率快得多。多噻嗪粉狀溶液的制備：精密量取一定體積的多噻嗪-PEG 400溶液（60mg／ml），加入不同比例量的無(wú)定形硅膠（1：2.4，1：3和1：3.6），用玻璃研缽研和，粉塊過(guò)40目篩制粒，篩后的顆粒加入精確量的微晶纖維素，該混合物進(jìn)一步研和以吸收過(guò)剩的多噻嗪溶液，生成的自由流動(dòng)粉末再過(guò)40目篩。制備片劑時(shí)，在壓片機(jī)上以1.75 ×104kPa壓力和恒定的壓縮時(shí)間（15秒）壓片。

　　溶劑沉積（dePosition）技術(shù)是指將難溶性藥物，在可溶性溶劑中，沉積于惰性載體表面，以增大表面積，從而提高溶出速率的技術(shù)。

　　Law報(bào)道了灰黃霉素沉積于崩解劑以改善溶出速率的研究。制備了灰黃霉素沉積系統(tǒng)的片劑與灰黃霉素物理混合物片，并與純灰黃霉素片進(jìn)行了釋放比較。結(jié)果表明，溶劑沉積系統(tǒng)及物理混合物溶出度有顯著增加而前者更優(yōu)。物理混合物的藥物粒子雖與純藥相等，但因灰黃霉素為流水性物質(zhì)，在溶出介質(zhì)中易于結(jié)塊，而藥物與親水性崩解劑（如Promojel改良淀粉；Mobile Starch未改良小麥淀粉及Nymcel改良纖維素等）物理混合后變得親水化，易于在溶出介質(zhì)中濕潤(rùn)。此外，崩解劑可以阻滯藥物在溶出過(guò)程中聚結(jié)、而對(duì)于溶劑沉積系統(tǒng)，藥物吸附于崩解劑表面，在溶出過(guò)程中崩解劑吸水、溶脹、變形，導(dǎo)致藥物從其表面脫離，進(jìn)入溶出介質(zhì)中。這種作用使藥物潤(rùn)濕、解聚，利于藥物溶出。并且在溶劑沉積系統(tǒng)藥物粒子以離散形式溶出，很少結(jié)塊，而物理混合物仍有一些粒子聚結(jié)，所以溶劑沉積系統(tǒng)，溶出速率最大。崩解作用及藥物粒子大小是增加溶出速率的兩大因素，片劑快速崩解，使得藥物粒子解聚，并迅速在溶出介質(zhì)中潤(rùn)濕。Primojel系統(tǒng)中藥物粒子雖凝結(jié)，但在壓片過(guò)程中部分被壓碎，溶出速率次之。Nymcel系統(tǒng)粒子最大，所以溶出最慢。另外，研究表明，崩解劑所占比率越多，溶出速率越大，因?yàn)槠淞Ｗ樱ū澜鈩w 積越小，表面積越大，溶出就越快。

　　溶劑沉積系統(tǒng)和物理混合物的制備，前者過(guò)程為：精密稱取灰黃霉素粉，溶于丙酮中，將已知量的崩解劑分散于藥物溶液中，在室溫下不停攪拌，使溶劑揮發(fā)。將產(chǎn)品真空干燥24小時(shí)后過(guò)70目篩，即得。后者過(guò)程：精密稱取一定量發(fā)黃霉素，使之與崩解劑混合，過(guò)70目篩20次，真空干燥24小時(shí)，即得。

　　綜合上述難溶性藥物分散技術(shù)，主要通過(guò)微粉化、固體分散體和粉狀溶液或溶劑沉積等技術(shù)來(lái)達(dá)到高度分散，從而提高藥物制劑生物利用度的目的。目前，高效微粉化的機(jī) 械、固體分散體的載體更新、溶劑共沉淀技術(shù) 沉淀方法的改進(jìn)和粉狀溶液惰性載體擴(kuò)新都是研究者們革新和創(chuàng)造難溶性藥物制劑的重要方面，隨著這些方面的深入研究，今后速效、高效制劑將會(huì)有突破性的發(fā)展。其中應(yīng)用固體分散體技術(shù)來(lái)制備控、緩釋制劑是當(dāng)前較為新穎的研究課題，國(guó)內(nèi)外已有不少報(bào)道。 }

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