炎癥與牛病

醫獸堂

奶牛過渡到哺乳期間面臨的眾多疾病是乳制品生產者，營養學家和獸醫長期關注的問題。分娩后數周內的總疾病發病率占許多奶牛場所有發病率的很大比例（Ingvartsen，2006），乳腺炎，子宮炎，乳熱，流產皺胃，酮癥和脂肪肝的發病率特別高，以及其他問題。毫不奇怪，這些問題近幾十年來一直是許多研究的焦點。在此期間，某些領域取得了實質性進展（如牛奶熱）; 然而，其他疾病（如移位的皺胃）的發病率可能正在上升（Goff，2006），有充分證據表明，患有一種轉變性疾病的奶牛患上其他疾病的風險更大，包括乳腺炎和酮癥等看似無關的疾病（Goff，2006）。從妊娠到哺乳期的過渡極大地增加了對奶牛的能量，葡萄糖，氨基酸和其他營養素的需求。同時，采食量經常下降。由此產生的負能量平衡抑制免疫功能并促進代謝紊亂，可能解釋感染性和非感染性轉變性疾病之間的關系，避免代謝紊亂的最廣泛采用的做法是產前奶牛的營養管理，以防止身體狀況過度。通過限制可用于動員的儲存脂肪池，限制在遠離干燥期間的能量攝入限制了過渡期間血漿非酯化脂肪酸（NEFA）濃度的增加，導致脂肪儲存和酮產生量降低。肝臟（Murondoti等，2004; NRC，2001）。然而，對照試驗的結果與干奶牛的營養管理不一致; 一些研究表明，當身體狀況不受影響時，產前能量攝入的增加會帶來益處（Doepel等，2002），而限制攝入，即使不影響身體狀況，也會在其他研究中產生更有利的結果（Holcomb等， 2001）。這些不一致表明我們對代謝紊亂的理解仍然不完整，最近的研究強調了炎癥在傳染病中的作用，并且已經表明炎癥也涉及代謝疾病。炎癥在許多過渡性牛病中的關鍵作用可能有助于解釋這些不同病癥之間的聯系，也可能提高我們預測和預防轉型奶牛代謝問題的能力。本演講將概述與炎癥在轉移障礙中的作用有關的發現，并提供平滑過渡到泌乳期的建議。
對感染的炎癥反應
在諸如乳腺炎或子宮炎的感染期間，身體中的免疫細胞識別入侵的病原體并被激活。當感染由革蘭氏陰性細菌引起時，細菌釋放的內毒素也會激活免疫細胞。局部和系統宿主防御機制的激活需要多種免疫細胞之間的交叉對話。這種反應的一個組成部分是炎癥。由活化的免疫細胞釋放的信號分子的宿主包括炎癥介質，例如一氧化氮，前列腺素和細胞因子。雖然許多這些分子促進局部炎癥和血流增加，但炎性細胞因子在刺激全身炎癥反應中起關鍵作用，包括體溫升高，心率增加和采食量減少（Dantzer和Kelley，2007）。細胞因子能夠改變許多生理系統，因為幾乎所有細胞類型都表達細胞因子受體。關鍵的炎性細胞因子包括腫瘤壞死因子α（TNFα），白細胞介素1β和白細胞介素6; 這些炎性細胞因子通過許多相同的信號級聯起作用，并且通常在細胞中產生類似的反應，細胞因子的一個作用是激活急性期蛋白的產生。這類蛋白質主要由肝臟產生，包括觸珠蛋白，血清淀粉樣蛋白A和C-反應蛋白。參與對感染的急性期反應的蛋白質通常在血流中以非常低的豐度存在，但在免疫系統的全身激活期間大大升高。急性期蛋白在感染反應中的重要性尚不清楚，但它們作為炎癥標志物已被廣泛接受（Petersen等，2004）。其他蛋白質被稱為負急性期蛋白質，因為它們的濃度在急性期反應期間急劇下降，很明顯，乳腺和子宮感染會導致局部和全身炎癥。大腸桿菌性乳腺炎導致內毒素釋放到血流中并增加細胞因子和急性期蛋白質的血漿濃度（Hoeben等，2000）。同樣，子宮炎與轉型奶牛的急性期反應有關（Huzzey等，2009）;事實上，血漿觸珠蛋白在臨床癥狀出現之前就會升高。
在代謝紊亂中也有炎癥的作用嗎？
已提出炎癥作為轉變奶牛代謝紊亂病理學中的缺失環節（Drackley，1999）。急性全身性炎癥的代謝作用包括脂肪組織動員，肝糖原分解和肝臟甘油三酯積聚，所有這些都發生在過渡期。更具體地說，細胞因子通過減少采食量來促進脂肪儲存的分解（Kushibiki等，2003），胰島素敏感性受損和脂肪分解的直接刺激（Kushibiki等，2001）。所有這些病癥都與奶牛的酮癥和脂肪肝有關（Ingvartsen，2006）。更有趣的是TNFα降低肝葡萄糖產生的證據（Kettelhut等，1987），并且一旦動員NEFA到達肝臟就促進甘油三酯積累（García-Ruiz等，2006）。由于與產犢相關的生理應激和伴隨產犢和泌乳開始的感染風險，在過渡期間免疫反應是常見的。過渡期間突然的飲食變化也可能導致全身性炎癥。奶牛通常在哺乳期開始時飼喂能量密度較大的日糧，如果這種變化過于劇烈，可能會導致瘤胃內毒素的產生，并隨后將內毒素轉移到血液中（Khafipour等，2009）。此外，已知單核細胞在過渡期對炎性刺激物的反應更強，在刺激時導致炎性細胞因子的更多分泌（Sordillo等，1995）。乳腺炎，子宮炎和急性酸中毒因此可導致全身性炎癥，細胞因子濃度升高和肝臟代謝改變，最近的研究結果支持了之前關于炎癥介質和代謝紊亂之間關系的猜測。Ametaj及其同事報告說，在發生脂肪肝的奶牛中，許多炎癥標志物的血漿濃度增加（Ametaj等，2005）。Ohtsuka及其同事報告了類似的發現，他們觀察到中度至重度脂肪肝奶牛血清TNFα活性增加（Ohtsuka等，2001）。最近，內毒素誘導的乳腺炎被證明可以改變肝臟中代謝基因的表達，包括降低葡萄糖生成重要基因的表達（Jiang et al。，2008）。在泌乳奶牛中，葡萄糖生成受損可能導致脂肪組織動員增加，血漿NEFA升高，肝臟產生酮增加，對三家商業意大利奶牛場的奶牛進行的一項回顧性研究表明，肝臟炎癥與向泌乳有關的轉變有關（Bertoni等，2008）。基于急性期蛋白質的血漿濃度，將奶牛按四分位數分類為肝臟炎癥程度。那些具有最強炎癥特征的母牛經歷一種或多種轉變障礙的風險增加八倍，血漿鈣濃度降低，再繁殖需要更長時間，并且在哺乳的第一個月產奶量較少（Bertoni等。 ，2008），氧化應激與炎癥的關系，盡管炎癥在轉變性疾病中的重要性正在變得清晰，但引起這種炎癥的途徑卻不太清楚。感染肯定會在一些奶牛中引發這一過程，但這不可能是所有奶牛代謝紊亂的原因。特別是，身體狀況過度的奶牛過渡性疾病的發病率顯著較高（Morrow，1976），很難僅僅歸因于感染，除急性炎癥事件外，慢性低度炎癥可能在轉歸障礙中起作用。在20世紀90年代早期，人們發現脂肪組織能夠產生炎性細胞因子，如TNFα（Hotamisligil等，1993）。隨著隨后15年發現的“脂肪因子”的廣泛列表，人類代謝紊亂越來越多地被視為由肥胖引起的低級脂肪組織炎癥的產物。脂肪組織現在被認為是循環TNFα的重要來源，并且包括綿羊在內的許多物種的肥胖個體中血漿TNFα濃度增加（Daniel等人，2003）。基于這些發現，感染不再是過渡期代謝紊亂的炎癥病因的必要組成部分，脂質過氧化物也作為可能的介質將血漿脂質與炎癥聯系起來（Pessayre等，2004）。當細胞內脂質遇到活性氧（ROS）如過氧化氫時，產生脂質過氧化物。一些ROS總是在肝臟中產生; 然而，在泌乳早期發生的事件可能有助于增加ROS的產生。在泌乳早期增加NEFA向肝臟遞送的一種適應性是過氧化物酶體氧化能力的增加（Grum等，1996），脂肪酸氧化的替代途徑。增強的過氧化物酶體氧化增加了細胞的總氧化能力，但該途徑的第一步產生過氧化氫而不是NADH（Drackley，1999），因此它比線粒體氧化更有助于ROS的產生，泌乳早期奶牛的ROS產量增加，加上NEFA濃度增加，增加了脂質過氧化物的形成; 哺乳期和高體重狀態的轉變與脂質過氧化的血漿標志物增加有關（Bernabucci等，2005）。脂質過氧化物激活炎癥級聯反應，進而改變營養代謝（Pessayre等，2004）。此外，ROS對免疫細胞特別有害，并且會降低免疫系統對感染的反應能力（Spears和Weiss，2008），總之，正在出現一種新模型來解釋許多過渡性疾病的發展。侵襲的組合，包括感染，肥胖奶牛的慢性炎癥和脂質過氧化物形成，在過渡期促進全身性炎癥。炎癥會損害免疫功能，使奶牛更容易受到傳染性疾病的影響，導致新陳代謝不適應性變，增加代謝紊亂的風險，潛在的干預，基于炎癥的轉變障礙理解為解決這些問題的新策略打開了大門。氧化應激，炎癥級聯和代謝途徑的復雜相互作用允許廣泛的潛在治療以預防轉變病癥，包括抗氧化劑，代謝調節劑和抗炎藥物，抗氧化劑，膳食抗氧化劑尤其是維生素E和硒，對于它們促進ROS中和的能力很重要，從而阻止炎癥的發展。有趣的是，α-生育酚（維生素E）的血漿濃度在過渡期內減少（Weiss等，1990），低抗氧化狀態與過渡性牛病有關（LeBlanc等，2004; Mudron等，1997） ）。補充維生素E產前可改善抗氧化狀態（Weiss等，1990）。考慮到抗氧化劑在調節炎癥中的重要性，多項研究表明，補充維生素E超過傳統建議可降低臨床乳腺炎的發生率和嚴重程度，這一點也不足為奇（Smith等，1984; Weiss等，1990）。 。最近，低血漿維生素E濃度與脂肪肝和移位皺胃的發生率增加有關（Mudron等，1997）。令人驚訝的是，沒有已發表的研究評估補充維生素E對肝臟代謝或代謝紊亂發生率的影響。鑒于補充維生素E可以減少炎性細胞因子的產生（Poynter和Daynes，1998）并改善脂肪肝小鼠的肝臟抗氧化狀態（Soltys等，2001），補充維生素E可以改善過渡奶牛的肝功能。由于其對免疫功能的影響及其對肝功能有益的潛力，建議維生素E以至少1,500 IU /天的速度補充特寫干奶牛，硒是乳制品中最重要的膳食抗氧化劑。雖然當維生素E狀態微不足道時，對硒的反應最為顯著，但硒在中和ROS中具有獨特作用，必須獨立考慮才能達到最佳健康狀態。美國食品和藥物管理局將乳制品中的硒補充限制在0.3 ppm，并且大多數農場補充該水平，限制了過渡健康策略中對硒的關注。飼喂硒酵母而不是無機硒源是增加已經達到硒合法限度的動物硒狀態的常用且有效的手段（Salman等，2009）。然而，大多數證據表明對硒的閾值響應; 一旦達到最低血漿濃度，可能沒有進一步增加的益處，并且，在許多情況下，這種閾值似乎是用無機硒來源達到的（Spears和Weiss，2008）。盡管如此，在硒缺乏的土壤，如大湖區，可能值得考慮使用有機硒，β-胡蘿卜素，維生素A的前體，也可以作為抗氧化劑（Spears和Weiss，2008），維生素A和β-胡蘿卜素的濃度通常在過渡期間減少（LeBlanc等，2004）。雖然補充維生素A的濃度高于目前的建議，但在一些研究中改善了乳房健康（NRC，2001），在頭對頭比較中，過渡期補充β-胡蘿卜素顯著降低了子宮炎和胎盤滯留的發生率。維生素A補充劑（Michal等，1994）。飼喂600毫克/天β-胡蘿卜素的奶牛具有與補充120,000IU /天維生素A的奶牛相當的血漿視黃醇濃度（Michal等，1994）。代謝調節劑，過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）的激動劑可通過幾種機制改善肝臟代謝。PPARγ激動劑（主要靶向外周器官）可降低血漿NEFA濃度，而靶向PPARα（肝臟中的主要同種型）的那些促進肝臟中的脂肪酸氧化，限制甘油三酯積累和脂質過氧化物的產生（Kota等人，2005）。已經在過渡奶牛中評估了一種PPARγ激動劑（2,4-噻唑烷二酮），對代謝健康具有積極作用（Smith等，2007）。不幸的是，PPAR激動劑不太可能在不久的將來被批準用于奶牛場，膽堿是一種可以限制氧化應激的營養素，盡管像PPAR激動劑一樣，它不會直接中和ROS。相反，膽堿可能通過降低血漿NEFA濃度和促進肝臟中甘油三酯的清除來限制脂質過氧化物的形成（Cooke等，2007）。因此，補充瘤胃保護的膽堿已顯示在過渡期間增加血漿α-生育酚濃度（Pinotti等，2003），可能有助于免疫功能和炎癥的調節。抗炎劑，通過使用非甾體抗炎藥（NSAID）直接抑制炎癥已經顯示出治療實驗動物的代謝紊亂的希望。吲哚美辛在施用炎性細胞因子后預防低血糖癥（Kettelhut等，1987），并且當用兩種NSAID治療時，具有誘導的脂肪肝的小鼠具有降低的肝甘油三酯含量（Yu等，2006），以及其他發現。低血糖和脂肪肝是許多早期泌乳奶牛面臨的相關問題，這些發現在嚙齒動物中表明NSAIDs也可用于過渡奶牛。迄今為止，使用NSAID來對抗過渡性牛病已經產生了不同的結果。已經評估了許多NSAID用于治療乳腺炎，并且通常它們在降低體溫方面是有效的，但似乎不會降低感染的嚴重程度（Morkoc等，1993）。然而，卡洛芬顯示部分緩解了乳腺炎期間瘤胃收縮的減少（Vangroenweghe等，2005），這可能有助于防止隨后的移位皺胃。同樣，一項研究表明，氟尼辛葡甲胺治療子宮炎可加速子宮復舊（Amiridis等，2001），但另一項研究表明無論是全身還是生殖道都沒有有益效果（Drillich等，2007）。抗炎治療并未始終如一地改善感染的恢復，這也許并不奇怪; 畢竟，炎癥是免疫系統試圖對抗入侵病原體的關鍵組成部分。NSAID的使用可能更有希望對抗代謝紊亂中的炎癥，其中它沒有提供明顯的益處，在診斷出任何疾病之前，只發現了兩項已發表的研究，其中NSAIDs被用于過渡奶牛。在第一項研究中，在哺乳的前五天用乙酰水楊酸鹽（阿司匹林）處理的奶牛的血漿急性期蛋白濃度顯著降低，并且傾向于比對照產生更高的產奶峰（Bertoni等，2004）。相反，最近的一篇文章顯示，在哺乳的前三天給予氟尼辛葡甲胺沒有益處（Shwartz等，2009）。事實上，這種治療在哺乳的第一周抑制了采食量和產奶量。然而，這兩項研究都太小（每次治療<15頭奶牛），以評估對轉換障礙發生率的影響。此外，重要的是要注意雖然NSAID經常被集中在一起，不同的化合物具有不同的作用方式，副作用和清除率，這些因素一起使得評估NSAIDs在鎮痛之外的效果非常重要。該領域的未來研究可能提供將短期NSAID治療視為預防轉變性疾病的措施的機會。結論，越來越多的證據表明，炎癥可能是許多轉變障礙發展的關鍵因素。因為它導致免疫功能受到抑制和營養代謝改變，所以炎癥可能在過渡期間常見的感染和代謝紊亂之間提供新的聯系。該模型表明，干旱牛日糧中的膳食抗氧化劑應該在掙扎于過渡性牛病的農場進行重新評估。其他步驟，例如β-胡蘿卜素或瘤胃保護的膽堿的摻入，也可以幫助預防氧化應激和隨后的炎癥。未來的研究可能會提供額外的工具來直接對抗轉型奶牛的炎癥。