真敢說！《自然》：中國非瘟疫苗研發(fā)壓力大 專家稱“有點(diǎn)像玩火”

畜牧人小李

　　【財(cái)新網(wǎng)】（記者 杜偲偲）中國正在加緊研發(fā)非洲豬瘟疫苗。4月25日，《自然》雜志官網(wǎng)在線發(fā)布一則報道稱，目前中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所正在研究一種非洲豬瘟減毒疫苗，多位專家表示，中國疫苗研發(fā)的“政治壓力很大”，給動物接種減毒疫苗存在一定風(fēng)險，可能會導(dǎo)致非洲豬瘟慢性病毒的出現(xiàn)。也有專家警告稱，非洲豬瘟導(dǎo)致的豬短缺，可能危及全球血液稀釋劑——肝素的供給。

　　該報道稱，哈爾濱獸醫(yī)研究所是中國為數(shù)不多的能夠處理細(xì)胞培養(yǎng)活病毒的機(jī)構(gòu)之一，也是目前唯一有資格測試豬感染的機(jī)構(gòu)。該研究所負(fù)責(zé)人步志高對《自然》表示，這些實(shí)驗(yàn)對于疫苗研發(fā)至關(guān)重要，為了研發(fā)藥物和發(fā)展新的診斷技術(shù)，他們正在研究有天然免疫力的豬體內(nèi)有什么物質(zhì)，但他們會優(yōu)先研究病毒傳播速度和疫苗，但他拒絕透露更多研究細(xì)節(jié)。

　　香港城市大學(xué)流行病學(xué)專家Dirk Pfeiffer對《自然》新聞稱，他聽說哈爾濱獸醫(yī)研究所的研究者正在研究一種減毒疫苗，即用一種危害較小的病原體來引發(fā)免疫反應(yīng)，而非用滅活的病毒或部分病毒。英國Pirbright研究所病毒學(xué)家Linda Dixon介紹，減毒疫苗的好處是它們比滅活疫苗更容易產(chǎn)生更強(qiáng)大、更持久的免疫反應(yīng)。

　　然而，Pfeiffer和Dixon擔(dān)心中國迅速研制出疫苗的政治壓力很大。“疫苗研發(fā)需要非常謹(jǐn)慎，”Pfeiffer對《自然》稱，使用活病毒制造減毒疫苗，存在微生物可能在整個豬群中持續(xù)存在，并導(dǎo)致不可接受的不良反應(yīng)的風(fēng)險，“這有點(diǎn)像玩火（It is a bit like playing with fire）。”

　　Dixon表示，需要監(jiān)測疫苗是否能阻止病毒在宿主體內(nèi)復(fù)制，如果不能阻止，接種疫苗的豬可能沒有任何癥狀，但仍可以感染未接種疫苗的動物。在上個世紀(jì)60年代，葡萄牙和西班牙的大量動物就曾在田間試驗(yàn)中接種了減毒疫苗，導(dǎo)致仍然具有傳染性的非洲豬瘟慢性病毒的出現(xiàn)。Dixon認(rèn)為，成功研發(fā)出疫苗可能還需要幾年的時間。

　　而由于沒有可用的疫苗或其他治療方法應(yīng)對疫情，據(jù)《自然》報道，目前中國已有超過100萬頭生豬被宰殺。2018年10月，中國疫情暴發(fā)兩個月后，一項(xiàng)研究報告稱，已有大約10萬頭豬死亡，這就使中國經(jīng)濟(jì)損失了2000萬美元。

　　中國非洲豬瘟疫情的影響還在向其他領(lǐng)域蔓延。據(jù)《自然》報道，巴西里約熱內(nèi)盧聯(lián)邦大學(xué)的分子生物學(xué)家PauloMourão警告，豬短缺也可能危及全球血液稀釋劑——肝素的供應(yīng)。該藥物的有效成分從豬腸粘膜中提取，用于治療心臟病等疾病，而作為全球最大的生豬養(yǎng)殖國，中國肝素產(chǎn)量占全球產(chǎn)量的八成。非洲豬瘟“有可能導(dǎo)致肝素原料空前短缺”，他表示。

　　《自然》稱，雖然目前中國政府表示疫情已經(jīng)得到控制，然而一些研究人員仍持懷疑態(tài)度。Dixon稱，關(guān)于這種疾病在中國如何傳播，或控制措施的效果如何，幾乎看不到任何信息，她懷疑某些疫情可能沒有被發(fā)現(xiàn)。Pfeiffer則表示，中國有大約4.4億頭豬，按照非正式估計(jì)，感染非洲豬瘟病毒的生豬比例在10％到40％之間。

　　2018年8月3日，遼寧沈陽暴發(fā)中國第一起非洲豬瘟疫情。隨后半年間，非洲豬瘟由北向南席卷大半個中國（參見財(cái)新周刊封面報道《豬瘟兇猛》）。

　　進(jìn)入4月以來，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部新聞辦公室先后通報稱，新疆、西藏和海南多地先后暴發(fā)非洲豬瘟疫情。至此，除港澳臺地區(qū)外，全國31個省級行政區(qū)無一幸免，全部暴發(fā)非洲豬瘟疫情（參見財(cái)新網(wǎng)報道“非洲豬瘟進(jìn)海南 中國內(nèi)地31省(區(qū))市無一幸免”）。據(jù)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部數(shù)據(jù)，截至今年4月22日，我國共發(fā)生了129起非洲豬瘟疫情。目前，疫情累計(jì)捕殺生豬達(dá)到102萬頭。

　　與此同時，非洲豬瘟疫情也正在歐洲、南亞等地區(qū)肆虐。據(jù)世界動物衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，自2019年起，波蘭發(fā)生1起家豬和712起野豬共713起非洲豬瘟疫情，比利時發(fā)生385起野豬非洲豬瘟疫情，羅馬尼亞發(fā)生86起家豬和197起野豬共283起非洲豬瘟疫情，越南發(fā)生209起家豬非洲豬瘟疫情。

　　阻止流行性傳染病擴(kuò)散的最佳途徑之一是接種有效疫苗，但面對養(yǎng)豬業(yè)“頭號殺手”非洲豬瘟，迄今全球還沒有能對付它的有效疫苗。在中國，多家研究機(jī)構(gòu)正全力以赴進(jìn)行疫苗研發(fā)。但多位專家對財(cái)新記者表示，離疫苗研發(fā)成功還有很長距離（參見財(cái)新周刊報道《攻堅(jiān)非洲豬瘟疫苗》）。

　　疫苗研發(fā)進(jìn)展緩慢，是因?yàn)榉侵挢i瘟病毒本身結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具有多種免疫逃逸機(jī)制，找到能作為疫苗成分的“抗原”并不容易；科學(xué)家對用非洲豬瘟毒株激發(fā)保護(hù)性免疫反應(yīng)的具體機(jī)制，尚不了解。

　　非洲豬瘟病毒是一種雙鏈大DNA單基因病毒，基因組長度約為170-190kb（千堿基），是口蹄疫病毒基因組的24倍，古典豬瘟病毒的15倍。此外，它具有復(fù)雜的基因結(jié)構(gòu)，可編碼150-200種蛋白。相比而言，流感病毒甲、乙型毒株基因組僅分別可編碼十多種蛋白。可編碼的蛋白越多，疫苗研制越復(fù)雜。最早確診沈陽沈北新區(qū)疫情的解放軍軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院軍事獸醫(yī)研究所扈榮良教授對財(cái)新記者介紹，非洲豬瘟病毒編碼的100多個蛋白質(zhì)中，結(jié)構(gòu)蛋白大概有50多個，參與病毒復(fù)制的蛋白大約為30個，不清楚哪些蛋白與免疫保護(hù)相關(guān)，單個蛋白的功能也不清楚。“現(xiàn)在還有好多蛋白可能跟毒力基因有關(guān)聯(lián)，沒有搞清楚。”他介紹，“這時候疫苗做出來，如果病毒出現(xiàn)變異，有可能集中的爆發(fā)疫情。”

　　“非洲豬瘟病毒是最大的病毒之一，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，我不認(rèn)為短期內(nèi)能有疫苗研制出來。”Dirk Pfeiffer對財(cái)新記者表示。

　　除了結(jié)構(gòu)復(fù)雜，資料顯示，目前世界范圍內(nèi)非洲豬瘟病毒有24種基因型，它直接入侵宿主免疫細(xì)胞，主要攻擊豬體內(nèi)包括巨噬細(xì)胞在內(nèi)的抗原呈遞細(xì)胞（APC），且有著多樣、復(fù)雜的免疫逃逸機(jī)制。扈榮良介紹，非洲豬瘟病毒的毒力基因、免疫抑制基因等都和別的豬瘟病毒不一樣，其多層囊膜主要來自宿主細(xì)胞，保護(hù)它不受宿主免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，病毒的基因組里有些基因可逃避、抑制和破壞宿主的免疫系統(tǒng)直至崩潰。

　　非洲豬瘟病毒另一個令疫苗研發(fā)者頭疼的特性是，它似乎不會誘發(fā)產(chǎn)生中和抗體。中和抗體是指當(dāng)病原微生物侵入機(jī)體時，需要依靠病原體自身表達(dá)的特定分子與細(xì)胞上的受體結(jié)合，才能感染細(xì)胞并進(jìn)一步擴(kuò)增，而此時B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的某些抗體能夠與病原微生物表面的抗原結(jié)合，發(fā)生免疫效應(yīng)（特異性反應(yīng)）阻止病原微生物黏附靶細(xì)胞受體。病毒侵入人體之后，免疫細(xì)胞把中和蛋白分泌到血液里，與病毒顆粒結(jié)合，從而把病毒“中和”掉。

　　“到目前為止，我們沒有發(fā)現(xiàn)非洲豬瘟病毒中有任何能誘導(dǎo)中和作用的蛋白。”世界動物衛(wèi)生組織非洲豬瘟病毒研究實(shí)驗(yàn)室主任、西班牙馬德里康普頓斯大學(xué)獸醫(yī)衛(wèi)生監(jiān)測中心教授何塞·桑切斯·比斯凱諾（José Sanchez-Vizcaino）向財(cái)新記者說：“我們和病毒之間仍有很多鴻溝”。據(jù)他介紹，在非洲豬瘟病毒可編碼的蛋白中，科學(xué)家已經(jīng)大致了解了至少100種核心蛋白的功能，其中一些誘導(dǎo)產(chǎn)生了大量的抗體，它們都具有很強(qiáng)的抗原性，但沒有發(fā)生中和反應(yīng)。一般來說，當(dāng)動物感染上病毒，即使動物死亡也會誘發(fā)中和反應(yīng)，但ASF病豬身上卻從來沒有發(fā)生過中和反應(yīng)。

　　減毒疫苗曾在葡萄牙和西班牙造成災(zāi)難性后果。據(jù)文獻(xiàn)記載，上世紀(jì)60年代，兩國進(jìn)行傳代弱毒苗田間試驗(yàn)中，免疫后的許多豬出現(xiàn)肺炎、運(yùn)動障礙、皮膚潰瘍、流產(chǎn)甚至死亡，同時出現(xiàn)大量病毒攜帶豬。特別是在葡萄牙，55萬只豬免疫后有12.8684萬只出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫副反應(yīng)。隨后出現(xiàn)的非洲豬瘟疫情中分離的弱毒株也很有可能來自此次疫苗接種。比斯凱諾介紹說，多年前，歐洲曾做出多個非洲豬瘟原型疫苗，并在葡萄牙開展田間應(yīng)用，證明有一定保護(hù)作用，但也產(chǎn)生了嚴(yán)重副作用。后來又有一位西班牙人也做出了一種疫苗，結(jié)果與葡萄牙類似。“自那以后，人們決定在對病毒有更多了解之前，先停止做任何的疫苗研究”。直到大概15年前，一些歐洲團(tuán)隊(duì)才再次致力于疫苗研發(fā)。

　　由于對非洲豬瘟病毒的蛋白功能及有效抗原的認(rèn)識甚少，美國堪薩斯州立大學(xué)獸醫(yī)診斷學(xué)系病理生物學(xué)特聘教授、國土安全部新興和人畜共患病卓越研究中心主任尤爾根·瑞科特（Jürgen A. Richt）博士在2018年12月南京南農(nóng)中美豬業(yè)高峰論壇上感慨稱，通過疫苗減輕病毒毒力的思路，就好比是“在黑夜中開槍打靶”。

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