吡啶甲酸鉻的毒理學安全性研究進展

wlei908

　　吡啶甲酸鉻的毒理學安全性研究進展
　　郭亮，張敏紅
　　(中國農業科學院北京畜牧獸醫研究所，北京100094)
　　摘 要：吡啶甲酸鉻被作為營養性添加劑已廣泛應用于食品和畜禽生產上，其安全性研究備受關注。動物實驗和人體研究對攝入吡啶甲酸鉻的毒理學安全性進行了評價。文章依據近年來國內外相關文獻就此作一綜述。
　　關鍵詞：吡啶甲酸鉻;毒理學;安全性
　　中圖分類號：S859.79;S859.83 文獻標識碼：A 文章編號：1001-0084(2008)05-0022-03
　　吡啶甲酸鉻(Chromium Picolinate)，別名吡啶羧酸鉻、甲基吡啶鉻。分子式：C(rC6H4NO2)3，相對分子質量418.33，紫紅色結晶性細小粉末，常溫下穩定，微溶于水，不溶于乙醇。吡啶甲酸鉻作為有機三價鉻，對葡萄糖耐量因子(Glucose Tolerance Factor，GTF)的生物活性有重要意義，并被作為營養性添加劑廣泛應用于食品和畜禽生產上。研究發現，吡啶甲酸鉻可以降低血糖和血脂水平，緩解糖代謝和脂代謝紊亂的有關癥狀。在人的營養保健品上，吡啶甲酸鉻已成為僅次于鈣補充劑的第二大營養補充物質。在畜禽生產上，補充吡啶甲酸鉻可以促進豬的生長和提高豬的瘦肉率，提高畜禽免疫力，增強機體抗應激能力，提高母畜繁殖力等。但自1995年Stearns等首次報道吡啶甲酸鉻能夠導致中國倉鼠的卵巢細胞畸變后[1]，吡啶甲酸鉻的安全性研究備受關注，本文依據近年來國內外相關文獻對吡啶甲酸鉻的安全性作一綜述。
　　1 吡啶甲酸鉻的毒性研究
　　1.1急性毒性
　　沈建忠等隨機選取健康Wistar大鼠30只(體重180~200 g，雌雄各半)。用0.05%羧甲基纖維素鈉配制染毒劑量為500 mg•mL-1的吡啶甲酸鉻懸濁液灌胃，數小時后部分大鼠呈現精神抑郁，動作遲緩，24 h內逐漸恢復正常，未出現死亡狀況。吡啶甲酸鉻對Wistar大鼠的口服LD50大于5 000 mg•kg-1 BW，表明該物質毒性很低，使用安全[2]。
　　1.2亞慢性毒性
　　動物研究資料表明，吡啶甲酸鉻口服毒性極低。Anderson等給大鼠飼喂含有飼糧吡啶甲酸鉻5，25，50和100!g•g-1 20周，觀察吡啶甲酸鉻的毒性。結果顯示，在試驗的7，14和20周，各組動物在體重、器官重量和臨床生化指標方面差異性不顯著。與對照組相比，飼糧中添加吡啶甲酸鉻可使肝、腎中三價鉻濃度升高，但對肝、腎組織形態學沒有影響[3]。據此，飼糧中吡啶甲酸鉻達到100ug•g-1時對大鼠無毒。Rhodes等給20只F344/N大鼠和20只B6C3F1小鼠(雌雄各半)飼喂0、80、240、2 000、10 000、50 000!g•g-1的吡啶甲酸鉻13周，結果各組動物體重、食量、臟器指數、血液學及血液生化指標無顯著性差異，臟器病理組織學檢查未見藥物中毒引起的病理學改變[4]。杜榮等以吡啶甲酸鉻形式給28日齡的肉仔雞添加Cr 3、6 mg•kg-1(肉仔雞鉻適宜添加量的5倍和10倍)28 d，對肉仔雞的采食量、日增重、料肉比沒有顯著負面影響，對肉仔雞的血清酶活性、尿酸含量及胴體品質均無顯著影響[5]。
　　很多臨床研究結果表明，人體補充吡啶甲酸鉻1 000 g•d-1是安全的，未觀察到吡啶甲酸鉻有明顯的有害效應。
　　1.3生殖毒性
　　Hepburn等研究發現，果蠅(Drosophila mela-nogaster)的培養基中梯度添加吡啶甲酸鉻，能夠明顯降低果蠅后代的數量、成活率并延遲其羽化時間，甚至導致不育[6]。
　　丁雙陽等在Wistar大鼠日糧中添加吡啶甲酸鉻200、20和2 mg•kg-1，90 d后，進行交配，受孕鼠繼續飼喂含吡啶甲酸鉻日糧，妊娠20 d后處死，結果發現，死胎率，活胎率，吸收胎率和胎鼠均未受到顯著影響，表明吡啶甲酸鉻對Wistar大鼠的生殖機能無明顯影響，且各劑量組之間不存在明顯的劑量-反應關系[7]。
　　1.4致突變性
　　目前，有研究者報道吡啶甲酸鉻在一定實驗條件下能產生致突變作用。由此，吡啶甲酸鉻的安全性受到質疑。Stearns等首次報道了吡啶甲酸鉻的潛在危害，可導致中國倉鼠的卵巢細胞畸變[1]，但這一結果是在培養基中添加遠高于生理水平的未純化的吡啶甲酸鉻得到的。Newton等在巨噬細胞(J774A.1)培養中，添加吡啶甲酸鉻，發現了DNA碎片[8]。Stearns等向CHO細胞培養基中添加1mmo•lL-1的吡啶甲酸鉻，發現CHO細胞的hprt基因突變率是對照組的40倍，是氯化鉻致突變性的7倍，由此推斷，吡啶甲酸與鉻的結合可能使鉻的金屬毒性強于其他形式的三價鉻[9]。Stallings等向果蠅中添加吡啶甲酸鉻(260ug•kg-1)，發現果蠅的每兩條染色體臂中至少有一條發生異常[10]。但是，上述研究均為體外試驗或以果蠅為研究對象，并添加了高于生理水平20～50倍的鉻。
　　相反，更多的毒理學體內相關條件實驗研究結果表明吡啶甲酸鉻并不具有致突變性。NTP(Na-tional Toxicology Program)對吡啶甲酸鉻作了2個Ames細菌突變試驗，結果顯示，不管有無添加小鼠肝臟S9代謝激活物，吡啶甲酸鉻對TA1535、TA97、TA98、TA100、TA102、TA104菌株均未產生突變作用。1996年，我國軍事醫學科學院用Ames法對吡啶甲酸鉻膠囊進行測試，結果也是陰性。丁雙陽等研究表明吡啶甲酸鉻經口染毒劑量為500～5 000 mg•kg-1 BW時，不會引起小鼠骨髓有微核多染紅細胞(MNPCE)率增加，小鼠的顯性致死試驗結果為陰性[7]。
　　Gudi等以中國倉鼠CHO細胞為試驗細胞，吡啶甲酸鉻的劑量分別為96.25、192.5、385和770ug•mL-1，試驗細胞在加與不加S9代謝活化系統條件下，與各劑量組藥物接觸20 h。結果未發現CHO細胞出現明顯的結構和數量上的染色體異常情況[11]。在給Sprague-Dawley大鼠口服吡啶甲酸鉻2 000 mg•kg-1 18和24 h后，未發現染色體損傷。Hepburn等總結了數百位科學家添加的試驗后，未發現吡啶甲酸鉻的毒性效應。
　　1.5生物蓄積性
　　吡啶甲酸鉻慢性暴露引起的肝、腎蓄積可能超過某些毒性閾值，因而其潛在生物蓄積性問題備受關注。Stearns等研究表明，補充吡啶甲酸鉻5年，人肝臟中的鉻濃度能夠達到13!mol•kg-1。生物蓄積性尤其是肝、腎蓄積性的證據來源于動物實驗研究和人體藥代動力學模型。在吡啶甲酸鉻慢性毒理學資料缺乏情況下，只能依賴于以前的長期動物毒性研究[12]。杜榮等給28日齡的肉仔雞飼喂Cr添加量為3、6 mg•kg-(1吡啶甲酸鉻形式)的飼料(肉仔雞鉻適宜添加量的5倍和10倍)28 d，肉雞的肝、腎內鉻濃度均升高(分別比對照組高15.9%~29.3%和22.9%~33.3%)，但未發現任何毒性效應[5]。NTP也對吡啶甲酸鉻的蓄積性進行了研究，給動物口服吡啶甲酸鉻15.3 mg•kg-1 52 h后，動物的肺臟、脾臟和腎臟中鉻的蓄積量達到70~120 ng•g-1，肝臟中低于60 ng•g-1;給大鼠飼喂高鉻日糧(5 000 ng•g-1，吡啶甲酸鉻形式)3周，大鼠腎臟、肝臟、心臟、腿腓腸肌中鉻的蓄積量分別為374、49、28、25ng•g-1，但這些蓄積量并沒有達到體外試驗能夠產生致突變作用的濃度。
　　2 有關組織的評價結論
　　美國營養學會、食品學會、毒理學會及癌癥學會等國際權威組織的榮譽會員，美國著名營養毒理學家海斯考克博士2003年在哈佛召開鉻高峰會上介紹了美國食品營養委員會(FNB)最新發表的有關吡啶甲酸鉻的毒理實驗，再次肯定了吡啶甲酸鉻的安全性。1989年埃文斯教授發現吡啶甲酸鉻至今，全世界有35篇涉及2000多受試者參加的吡啶甲酸鉻安全性研究報道均未發現毒副作用。其中以美國農業部USDA人類營養研究中心，杜克大學、哈福大學、約翰•霍普金斯大學、佛蒙大學及EPA的研究最具有權威性。特別值得指出的是吡啶甲酸鉻于2000年進入GRAS(GENERALLY RECOGNIZDE ASSAFE STATUS)，這是美國國家承認保健品安全性的權威指標。到目前為止，有機鉻保健品中只有吡啶甲酸鉻是唯一進入GRAS的保健品。21世紀以來，有關吡啶甲酸鉻在防動脈硬化、冠心病、治療抑郁癥及延長壽命方面的臨床論文不斷發表，美國權威醫學研究機構———國家健康研究院(NIH)分別于2003年和2004年撥款300萬美元贊助路易斯安娜大學及賓夕法尼亞大學對吡啶甲酸鉻和糖尿病及代謝綜合征的進一步研究，表明美國醫學權威研究機構(NIH)對吡啶甲酸鉻的重視。
　　3 結語與展望
　　綜上所述，大量毒理學研究證明吡啶甲酸鉻以適宜劑量添加于食品和飼料中是安全的。雖然吡啶甲酸鉻在體外某些試驗條件下可能具有致突變性，但未顯示出與動物體或人體有特異相關性。然而，對于吡啶甲酸鉻的安全性研究尚需進一步深入。首先，需要進一步對吡啶甲酸鉻的慢性毒性進行研究;其次，對其在體內代謝、分布狀況及分子水平上的作用機制尚未闡明;再次，目前尚未正式發布人和動物的最低需要量和最高耐受量的具體數據，因而，吡啶甲酸鉻的安全閾量仍需繼續研究探討。
　　(參考文獻，略)
　　(本文發表于《飼料博覽•技術版》2008年第5期)

lmstdd

好文章，世間需要學習的東西太多！！！

linglong

學習了.有沒有甲酸鉻的吸收機理的文章啊