精氨酸的免疫作用

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　　在人和動物營養中，精氨酸的免疫作用對人的健康和動物的生長是不可忽視的。精氨酸是半必需的二元氨基酸，能通過尿素循環由其它氨基酸合成，但在合成代謝(幼年和受傷)或應激(敗血癥、劃傷和氮負然樹期，內源精氨酸是必需的，以確保動物獲得理想，觸長和維持體內的氮平衡。在尿素循環中，精氨酸是通過鳥氨酸轉化成瓜氨酸后合成的，由于精氨酸在尿素循環中位置的特殊性，它在消除氨中毒的過程中起重要作用。瓜氨酸能替代精氨酸并促進動物生長，鳥氨酸能參與精氨酸的很多生物化學和藥理學的過程，但不能替代精氨酸。為保持動物的理想生長，精氨酸參與其它氨基酸、肽(如起重要免疫作用的胸腺素、胸腺噴丁和促吞噬肽)和蛋白質(如組蛋白)的生物合成。另外，精氨酸也是高能物質磷酸肌酸的合成原料胍乙酸唯一的氨基來源。通過鳥氨酸轉換，精氨酸是多胺合成的第二物質。最近的研究發現，精氨酸轉換生成瓜氨酸和一氧化氮(NO)，其中NO是最近發現的一種分子效應器和神經遞質，同時，精氨酸也是一種潛在的內分泌促分泌物質，這最后兩個功能主要是作為精氨酸的免疫作用。
　　1 精氨酸的生理生化功能
　　1.l精氨酸—一氧化氮(NO)途徑
　　在大多數的哺乳動物組織中，包括內皮細胞，巨噬細胞，嗜中性粒細胞，T淋巴細胞，柱狀細胞，星狀細胞，腎上腺組織和神經元，精氨酸通過脫氨基反應生成的NO或相似的含氮化合物，至少有兩種形式的NO激活酶催化該反應，一種是結構酶，另一種是誘導酶。從化學和藥理學上，內皮細胞相當于內皮釋放因子，產生NO調節與內皮屏障相連的白細胞，而內皮細胞膨脹的脈管系統在受傷或感染時對免疫細胞的流量控制具有重要作用.另外，內皮細胞產生的NO也是腫瘤細胞的溶解酶。從免疫方面來說，免疫系統細胞產生的NO似乎不是很重要，但嚙齒動物的巨噬細胞通過L一精氨酸生成的NO來抑制細胞生長或細胞毒性作用以抵抗真菌。細菌和寄生蟲。在代謝過程中，瓜氨酸或鳥氨酸是否能替代精氨酸，還有待進一步研究。大多數的研究表明，人類巨噬細胞發揮其細胞毒性作用獨立于L一精氨酸的氧化，僅有一個研究表明通過L一精氨酸一NO途徑對人的巨噬細胞的細胞毒性有影響，而證明生成NO的必需輔助因子的四氫生物蝶吟不是由人類巨噬細胞合成是有困難的，為此，在人類巨噬細胞這條途徑還需要證實。用牛型結核菌或短小棒狀桿菌菌苗或活性γ一干擾素或脂多糖(長時間)為抗原接種嚙齒動物，巨噬細胞由L一精氨酸產生的NO對腫瘤細胞是細胞毒性的，星狀細胞產生NO對肝細胞是有毒的，這就表明精氨酸對膿毒性體克有積極作用。NO抑制細胞增殖及它的細胞毒性作用抑制靶細胞中鐵一流酶的作用，包括順烏頭酸酶，核糖核苷酸還原酶，NADH(還原型煙酷胺二核柑酸)-輔酶Q氧化還原酶和琥珀酸輔酶Q氧化還原酶。靶細胞細胞毒性代謝的特征表現是抑制線粒體的呼吸、阻礙三羧酸循環、脫氧核糖核酸的合成和細胞間離子的損失。
　　在鼠的細胞毒性T淋巴細胞中(也稱殺傷性T細胞)發現活性NO合成酶。0.04mml一精氨酸是人類T一淋巴細胞增殖最理想的，并可被硝普酸鈉(SNP)和S一亞硝基乙酸青霉胺(SNAP)作為NO的外源供體來代替精氨酸，這些表明淋巴細胞的產生和對NO的應答有內分泌和旁分泌兩種方式。高濃度的NO抑制淋巴細胞的增殖，在這種情況下，就由巨噬細胞調節淋巴細胞的增殖。異源的移植物浸潤細胞與同源的相比產生大量的NO，這暗示NO在異基因移植排斥反應中有作用，最近證實NO在組織損傷時還能調節誘導免疫復合物的產生。
　　在腎上腺和垂體的神經興奮作用過程中，學者發現了NO合成酶的免疫反應，Bredt等(1990)認為NO對這兩個區域的激素釋放有重要作用。引起內皮細胞釋放NO的乙酸膽堿可使細胞間的CGMP升高，提高了腎上腺的髓質和皮質細胞間cGMP物質的釋放，如乙酸膽堿能刺激兒茶酚胺的釋放。乙酸膽堿也刺激一些激素的分泌，如胰島素、催乳激素和生長激素，可能依膽堿能和精氨酸誘導激素分泌的代謝機制均由NO調節。
　　1.2 精氨酸作為內分泌促分泌物
　　1.2.l 胰腺激素和腎上腺激素精氨酸能引導機體的幾個部位產生激素，如胰腺、腎上腺、垂體和肝臟。精氨酸調節產生的胰腺激素包括胰高血糖素、胰腺多肽、促胃液素(胃泌素)、生長激素釋放抑制激素和胰島素。精氨酸與其它單獨的10種必需氨基酸相比擁有強大的胰島素生成活性，不管以何種給藥方法(口服、靜脈注射或十二指腸內)都相當于10種氨基酸的總和。鳥氨酸也能引導胰島素的分泌，胰島素積極參與免疫反應階段的增生，如果供給胰島素、膽胺和硒，在沒有血清的情況下也能培養淋巴細胞。精氨酸能引起腎上腺釋放兒茶酚胺，而膽堿能受體在整個免疫系統中都存在，包括胸腺骨髓干細胞和淋巴細胞，這些的膽堿能刺激提高B淋巴細胞、T淋巴細胞和多功能干細胞的應答。
　　1.2.2 垂體激素 從免疫學觀點來看，精氨酸誘導垂體釋放催乳素和生長激素是最重要的。胰島素樣生長因子1(IGF-l)水平在給精氨酸后升高，雖然從肝臟中釋放的IGF-l可能不是由于精氨酸直接作用的結果，但是精氨酸對生長激素的釋放是很重要的。Barbul等(1984)認為催乳素是免疫應答而不是直接的免疫刺激，但是最近的研究表明，催乳素對細胞和體液免疫有直接的影響。體外研究催乳素對免疫細胞的影響所得結論不同，需要生長的牛胎兒體內血清的催乳素濃度較高;在體內，由于它的交叉反應和與生長激素的競爭性結合，單獨研究催乳素的免疫作用是非常困難的。催乳素的免疫受體存在于胸腺瘤細胞、單核細胞、正常B淋巴細胞和T淋巴細胞中，用催乳素進行免疫反應時，正常鼠的淋巴細胞就會分泌調節分子。體內和體外的研究表明，催乳素的結合或分泌受抑制將改變胸腺細胞和脾細胞的發育和抑制T細胞反應。在長期應激情況下，催乳素誘導血清胸腺因子和免疫激活的產生。有體內實驗表明：給鼠飼喂多巴胺增效劑抑制催乳素的產生，精氨酸增強鼠的延遲性討敏反應。多巴胺增效劑抑制催乳素的釋放后，精氨酸對胸腺淋巴細胞數量總和或胸腺淋巴細胞轉化無影響。因此，阻礙催乳素的分泌將消除體內一些精氨酸的免疫作用。還有研究表明，提高血清中催乳素水平可能會影響淋巴細胞的生成、催乳素的反應和體內精氨酸的部分免疫作用。
　　人口服或靜脈注射精氨酸能明顯引起成年人(l0-40g)和小孩(0.5g/kg)垂體釋放生長激素。鳥氨酸也能誘導生長激素的釋放，與精氨酸相比雖然濃度低，但時間長。精氨酸誘導的生長激素釋放不會隨著年齡而消失，不像運動誘導的生長激素釋放。在男性中生長激素的釋放較少，用雌激素預處理后提高生長激素的釋放。通過膽堿能機制，精氨酸誘導生長激素在中樞神經系統的釋放，精氨酸誘導生長激素釋放的機制已充分被解釋，是由于抑制了垂體生長激素的釋放。
　　免疫系統的單核細胞和淋巴細胞中均存在生長激素受體，生長激素提高巨噬細胞、嗜中性粒細胞和自然殺傷細胞(NK)的活性，增強細胞毒性T淋巴細胞體外的活力、體內外源凝集素誘導T細胞增殖和白細胞介素一2合成的能力。生長激素的胸腺作用包括提高胸腺內淋巴細胞的增殖、體內血清胸腺因子的產生和胸腺復原轉化;生長激素還能促進傷口的愈合。減少異基因移植物排斥反應的時間和最近研究的抑制腫瘤的轉移，生長激素的這些作用都能通過供給精氨酸來實現。自從在單核細胞、B淋巴細胞和T淋巴細胞中發現受體后，一些作用可能由胰島素樣生長因子(IGF-l)來調節，而B淋巴細胞和巨噬細胞能分泌具有IGF-l生物活性的分子;體外研究表明，IGF-l可增強自然殺傷細胞的活性、調節T淋巴細胞的活性和促進體內創傷的愈合，生長激素的很多作用可通過局部的IGF一1水平來調節。最近臨床研究表明，用IGF-l水平作為精氨酸誘導生長激素的釋放的指示劑比生長激素的實際水平更可靠。最后，切除垂體后的動物免疫反應受到嚴重的損傷，只要這些動物有完整的胸腺，催乳素和(或)生長激素能在這些動物中恢復免疫活性。這些表明催乳素、生長激素和IGF-l是精氨酸免疫刺激作用的一部分。
　　2 體外精氨酸對免疫細胞的影響
　　總的來說，精氨酸是哺乳動物細胞培育所必需的，瓜氨酸能代替精氨酸而鳥氨酸則不能，這種代替與動物需要精氨酸體內瓜氨酸代替精氨酸以獲得理想生長相似。巨噬細胞在培養中需要精氨酸，不僅是為了生成NO，也是為了其它的腫瘤毒素因子的產生。另外，精氨酸的存在，巨噬細胞能抵抗單純瘡疹病毒的傳染。
　　如果培養基中沒有精氨酸，外周血液中淋巴細胞對伴刀豆凝集素A(ConA)和植物凝血素(PHA)反應的有絲分裂被減少60%-80%，但沒有細胞死亡;精氨酸的濃度在40-50pM間反應正常，但為了理想的有絲分裂反應，鳥氨酸不能代替精氨酸。Christie等(1981)用一個可逆的模型α一氨基一ε一脒基乙酸(精氨酸的可逆性競爭抑制劑)抑制人外周血液淋巴細胞的PHA反應證明，淋巴細胞轉化反應絕對需要精氨酸。而接種促細胞分裂劑6h內發現精氨酸激酶的活性升高，這表明精氨酸被生成鳥氨酸以合成多胺所必需，多胺是促細胞分裂刺激后最早被發現的物質。如果缺乏精氨酸，淋巴細胞中蛋白質和RNA合成量絕不比DNA合成的少。Barbul(1990)體外研究表明，缺乏精氨酸使IL-2、可溶的IL一2受體和IFN-γ的產生量只有正常的65%-80%。另外，在培養基中供給超量的精氨酸提高了自然殺傷細胞的活性。在美洲商陸有絲分裂原(PWM)作抗原，用鳥氨酸來培育，提高了外周血液中淋巴細胞的IgM和IgG的含量。在混合淋巴細胞培養基中，L一鳥氨酸抑制細胞毒性T淋巴細胞的增殖，在同樣的濃度下(3-9mM/1)，用促細胞分裂劑刺激淋巴細胞培養液，鳥氨酸不抑制混合淋巴細胞培養液中IL一2和干擾素的生產或增殖。精氨酸和腐胺(肉毒堿)在10mM的濃度時抑制細胞毒性T細胞的生成與鳥氨酸相似。但值得注意的是，氨基酸的超藥理濃度與體內的關聯性是很難理解的。
　　3 精氨酸對體內的免疫調節
　　3.1 促胸腺作用
　　精氨酸對正常實驗者、腫瘤抑制者、燒傷者、膿毒性患者、受傷者、糖尿病患者、免疫減弱者或老年者的免疫功能有積極作用，這種免疫調節可能部分來源于精氨酸對胸腺組織的影響和淋巴細胞的無性缺乏或擴張。在研究精氨酸對傷口治療的影響時注意到，大白鼠和小鼠背部受傷后精氨酸使胸腺的退化與對照組相比減到最少并提高了胸腺重量，對于其它疾病。傷病或應激模型包括小鼠感染鼠肉瘤病毒、部分身體的橫臥保定、動物單側或兩側骨折、動物被燒傷30%和遺傳性肥胖糖尿病患者，精氨酸具有同樣的效果。另外，在人用含高精氨酸水平的全腸道外營養(TPN)也得到同樣的結果。給動物精氨酸后胸腺增重是由于促進了動物胸腺細胞構成、胸腺細胞的排出和提高了對促分裂素的轉化，而且精氨酸促胸腺的作用起動迅速，可在給小鼠停止治療后持續6周，但是，這些作用都有劑量限制，只要起作用后，高劑量的精氨酸是沒有作用的。鳥氨酸有與精氨酸一樣的促胸腺作用，但是其它的氨基酸或經精氨酸代謝生成的多胺類物質包括瓜氨酸、肌胺、精脒、腐胺和胍基丁胺都沒有此作用，這表明精氨酸對胸腺作用不是提高了多胺的合成，Seifter等(1980)認為這與精氨酸和烏氨酸的垂體促分泌素的活性有關，這結論被一個完整的下丘腦一胸腺軸是精氨酸和鳥氨酸促胸腺分泌作用所必需的所支持。最近證實，生長激素和催乳素增加胸腺的尺寸、刺激胸腺的DNA、RNA和蛋白質的合成以及誘導人和嚙齒動物胸腺素的分泌。
　　3.2 對免疫因子的作用
　　Reynolds等(1990)認為精氨酸提高正常小鼠胸腺的重量、脾T細胞對抗原ConA的有絲分裂、自然殺傷(NK)細胞誘導干擾素的活性和淋巴因子激活殺傷(LAK)細胞的合成。相似研究表明精氨酸提高了多聚免疫復合物誘導NK細胞的活性，相反，精氨酸并不提高大白鼠模型中淋巴細胞對抗原PHA、PWM和ConA的增生。給健康的志愿者食物中添加精氨酸提高了外周血液中淋巴細胞對抗原ConA和PHA的有絲分裂，而精氨酸對淋巴細胞的總數和T/B淋巴細胞的比值沒有影響。后來的研究，供給精氨酸加快創傷治愈和提高淋巴細胞的免疫反應，但CD3和CD4的輔助因子或誘導劑、CD8的抑制劑和細胞毒性細胞的數量沒有明顯的改變，另外IL一2或γ一干擾素的生成也無明顯改變。一些研究認為，精氨酸降低了CD8細胞的數量和百分比，而且明顯提高了CD4/CD8的比率。最近研究發現，給健康實驗者補充精氨酸提高了NK和LAK細胞的活性，雖然T細胞的絕對數量沒有提高，但細胞表達 CD56+、CD8+/CD56十和CD8+/CD11b+表型增加，細胞表型的決定特性被精氨酸所影響。
　　3.3 精氨酸的抗腫瘤作用
　　精氨酸具有很重要的、與免疫有關的抗腫瘤特性，它可在不同動物模型中防止由乙酸胺、7，12一二甲基苯并蒽和N一甲基一N一亞硝基脲誘導的化學轉化，但不阻止異煙肼(抗結核病藥)和肼。在沒有其它影響因素時，小鼠接種致瘤病毒后，精氨酸能提高潛伏時間、減少腫瘤的尺寸和縮短腫瘤倒退的時間;在幾種可轉移腫瘤模型中，精氨酸可抑制腫瘤的生長。減少潛伏的時間和提高宿主的生存時間。可轉移腫瘤有多種免疫原性，依靠人類白細胞抗原(HLA)的相溶性、腫瘤相關抗原的表達和腫瘤繼代轉移的次數，相反，化學轉移和幾種不同的誘導轉移有高度的免疫原性。Reynolds等(1991)研究證明了精氨酸的抗腫瘤作用和腫瘤免疫原性之間的關系，精氨酸降低腫瘤生長速度和提高了小鼠感染中性和弱性激發免疫應答的神經母細胞瘤的存活時間;同一研究中，在小鼠適度產生免疫的腫瘤中，精氨酸提高了淋巴細胞一腫瘤混合培養基中宿主的反應性，相反，小鼠宿主抗腫瘤反應性在弱免疫應答的腫瘤是不可預測的。相似的研究表明，在宿主一腫瘤的相互影響中，供給精氨酸的積極作用是提高了脾細胞對抗原ConA和IL一2的有絲分裂。一些研究者研究表明小鼠在蛋白質衰竭的情況下精氨酸的抗腫瘤作用和腫瘤免疫遺傳性之間存在聯系。在中性免疫激發的腫瘤中，精氨酸降低腫瘤的生長率和提高小鼠的營養狀況，但是對很少免疫激發腫瘤的小鼠則無作用。這說明，飼喂充適的日糧，精氨酸對小鼠產生免疫激發免疫應答的腫瘤非特異性免交具有積極作用，但是，精氨酸不能克服蛋白質營養不良造成的免疫缺陷和少量的免疫應答。最后，精氨酸對腫瘤的生長和轉移的積極作用與提高肺泡巨噬細胞的吞噬作用有關，這些表明，精氨酸通過自然細胞毒性和依靠細胞毒性T淋巴細胞的無性繁殖的細胞中間免疫染影響腫瘤的生長。
　　3.4 精氨酸對燒傷、膿毒癥和外傷的作用
　　在燒傷30%的豚鼠模型中，精氨酸提高了對二硝基氟苯的遲發型超敏反應和降低了葡萄狀球菌皮內損傷的數量。對燒傷病人研究表明，含高精氨酸的食物減少傷口的感染和縮短住院的時間，但是該研究中也含有超正常水平的其它影響免疫功能的物質，包括胱氨酸和魚肝油，而認為只有精氨酸的作用是不可能的。
　　對膿毒癥病人，血清中精氨酸降低的水平是對膿毒癥的嚴重性和膿毒癥病人生存時間最可靠的推測。感染致死性腹膜炎的大白鼠通過胃內或靜脈供給3d的精氨酸可提高大白鼠的存活時間，相反，精氨酸不能提高確診患有腹膜炎的豚鼠的存活時間。最近研究發現，在革蘭氏陰性膿毒性小鼠中，精氨酸提高了組氨酸和急性期蛋白的合成。在持久的膿毒癥病人的食物中額外供給精氨酸、RNA和鯡魚油能刺激淋巴細胞對 ConA、PHA、PWM和破傷風對抗原的增殖，但是T4和T8的數量沒有增加，T4/T8的比率也沒有改;變。這些研究與精氨酸和其它供給物質的作用相同，因此，這不能決定精氨酸提高免疫功能的程度。在外科試驗者中，對于進行胃腸道的惡性外科手術后，精氨酸阻止淋巴細胞對ConA低。供給精氨酸可提高細胞表達到CD。表型，但其它的表型如 CD4DR、CD8DR和巨噬細胞的M3DR沒有改變，CD4/CD8和CD4DR/CD48DR也無影響。另外，精氨酸可阻止外科手術病人的T淋巴細胞數量降低。
　　3.5 精氨酸對免疫減弱者和老年人的作用
　　在裸體無胸腺的小鼠中，精氨酸提高遲發型過敏反應，這說明精氨酸能加強T淋巴細胞的成熟和胸腺外部位(如脾和骨髓)的分化。正如前面所說，精氨酸提高細胞中間免疫功能損傷的遺傳性糖尿病肥胖小鼠的胸腺功能。當小鼠通過照射脾細胞注射部位近端的大部分異源淋巴結重量和同源淋巴結重量的比率來評價，發現高精氨酸日糧不能減輕小鼠誘導輸血免疫抑制。但是，當日糧中存在精氨酸。RNA和魚肝油時，這就對抑制免疫抑制反應有協同作用。在相似的研究中，由于日糧中不含蛋白質，精氨酸不能明顯抑制免疫抑制。供給精氨酸后，感染人免疫缺陷病毒(HIV)的病人提高了對ConA和PHA的促有絲分裂反應，在老年鼠中，供給精氨酸不能提高淋巴細胞對PHA、 PWM和 ConA抗原的增生，也沒有IL-2水平的改變。在老年人中，通過皮下導管膠原蛋白的沉積來評價，精氨酸提高了傷口的治愈，也提高了外周血液對ConA、PHA、PWM和異源靶細胞的有絲分裂。在一個研究中，精氨酸能恢復去年人和老年鼠的胸腺分泌胸腺素(胸腺激素)的水平達到年青試驗者體內的水平，這種恢復與加強T細胞對PHA的有絲分裂和T細胞標記物的表達有關。一個決定性的注意：在老年和病理條件如糖尿病下沒有特異的、非酶的蛋白質的棕色反應(美拉德反應)發生;在這過程中，糖與不易消化的蛋白質相結合如膠原蛋白和晶體狀蛋白，這樣就增加了膠原蛋白對膠原蛋白酶的消化和損傷功能;長壽的T淋巴細胞對美拉德反應最靈敏的，這就造成免疫系統的老化;沒有精氨酸可能作為犧牲的目標，因此保護這些細胞不受傷害。
　　4 結語和展望
　　精氨酸有很多不同的生物特性包括免疫刺激，精氨酸對免疫功能多重作用包括內分泌的房分泌和自分泌機制，精氨酸具有的免疫刺激特性，是疾病或受傷的正規治療方法的輔助劑。但是，在以下幾方面還需更進一步的研究：①精氨酸對人類巨噬細胞的作用的研究;②精氨酸引起膽堿能釋放的代謝機制;③精氨酸對B淋巴細胞的作用;④研究區分精氨酸需要代謝為NO和轉化為烏氨酸的作用;⑤精氨酸影響細胞具體的群(亞群)是什么;⑤精氨酸免疫作用的分子調節。
　　（作者：袁中彪　陳代文）

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