藥品生產企業GMP檢查提綱

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藥品生產企業GMP檢查提綱
1.查范圍、方法和依據
　1.1檢查員檢查前首先要熟悉了解本廠或被檢廠提供的主要產品生產工藝管理，質量狀況以及跟GMP偏離的歷史等書面資料，然后進行工作。
　1.2檢查范圍包括管理制度、人員結構和素質、設備運轉狀況、倉儲條件、質量監控、留樣測試、工藝依據、原始記錄及匯總臺帳、計量標準、工業衛生、用戶來信等。
　1.3重點復查歷史上發生的主要問題、整改方案和落實情況。
　1.4分段現場檢查倉儲管理、生產過程管理和質量管理。
　1.5檢查程序一般可分為兩步，先作一般性連接和巡視，再對被檢產品進行深入檢查，檢查路線可按產品從原料至成品生產全過程逐一檢查，也可中間穿插，但檢查路線不事先通知不要外泄，檢查結束后檢查員需留有工作時間當場作出書面表述檢查結論，并報主管部門存檔。
　1.6為提高檢查效率，檢察員平時應抓緊業務訓練，每天巡視前應事先列好檢查提綱。
　1.7依據國家藥品監督管理局頒發的1998年版"藥品生產質量管理規范"檢查實施情況，為檢查方便，具體擬列本提剛，供各廠自檢參考。
2.倉庫管理檢查提綱
　2.1檢查提要
　　2.1.1檢查倉庫條件(諸如飛禽、老鼠、蟲害、溫差程度、干濕程度、安全措施等)對原材料、成品質量的影響。
　　2.1.2檢查倉庫分布平面布局合理性，劃分標志是否明顯。
2.1.3檢查進倉、貯藏、發放工作程序對原輔料、成品質量、數量的保證程度。
　　2.1.4核對被檢產品生產所用的全部原輔料、包裝材料的各種原始憑證、臺帳的齊全合理和數據完整準確程度。
　　2.1.5倉貯管理各項制度、規程和規格標準的成文資料應完整，并嚴格執行。
　　2.1.6倉貯清潔衛生狀況。
　　2.1.7被檢產品的成品貯庫的貯藏條件對其質量的保證程度。
　　2.1.8核對被檢產品的成品生產數量與銷售記錄是否一致。
　2.2檢查細則
　　2.2.1各種制度及責任制應印刷成文，裝訂成冊，主管負責人簽章生效。
　　2.2.2愿材料規格標準、倉貯規程應印刷成文，裝訂成冊，經廠長和總工程師簽章認可并注明生效日期，修改項目均需蓋校證章。
　　2.2.3所有原輔料均須按規定請驗，包括試劑。
　　2.2.4固體原輔料須過磅，液體原輔料過磅或計量，包裝材料計件或計數、有記錄，計量器具定期效驗，有校驗卡及記錄。
　　計量記錄內容包括：品名規格、編號批號、來源、數量、件數、進倉日期、單件數量、計量人、日期、抽查人、抽查日期。
2.2.5收貨
　　　2.2.5.1原輔料進廠后按"原輔料代號年月進倉順序號"的原則編制批號。
　　　2.2.5.2進倉原輔料編制批號后，進入臺帳。
內容：進貨日期、原輔料名稱、來源、數量、批號、結論、驗收人、抽樣人簽章。
　　　2.2.5.3堆放區域有明顯標志，標明待驗、合格、不合格、堆放整齊、有墊板、有空檔，不得有散包、無標簽以及霉爛等現象。
　　　2.2.5.4入臺帳后，建立貨位卡。
　　貨位卡內容：日期、名稱、產地、批號、數量、去向、收料人、發料人，質量人員隨時核對，并有核對記錄。
　　2.2.6.請驗
　　　2.2.6.1有正式請驗單據。
　　內容包括：編號、原輔料名稱、批號、數量、來源、請驗目的、樣品數量、件數、請驗日期、希望報告日期、化驗完畢日期、質監經手人，抽樣編號，請驗部門、請驗者。
　　　2.2.6.2抽樣須按下列原則進行：
　　　２.2.6.2.1專人抽樣，使用專用抽樣工具。
　2.2.6.2.2抽樣數量按n≤300件n^2/1 1件和n>300按的原則抽取。
　　　2.2.6.2.3被檢件須貼有取樣證，注明名稱、批號抽樣者和抽樣日期。
　　　2.2.6.3化驗報告分數按需求規定由質監統一出具，同時按件發給合格證或不合格證交付倉庫管理人員按件貼好。
　　2.2.7發料
　　　2.2.7.1發料必須有化驗報告單，每件數均貼有合格證。
　　　2.2.7.2憑要料單發料、憑證由專人存檔保存，要料單內容有：車間、崗位、要料日期。
　　編號、名稱、批號、單位、數量、崗位、發料人、收料人、倉庫管理員簽章、車間材料員簽章。
　　　2.2.7.3發料按先進先出原則。
　　　2.2.7.4散包、變質和數量短缺不得發到車間。
　　　2.2.7.5不合格原材料不得進入車間，特殊情況下，須辦理完備的降格審批手續，經總工程師批準后方可發放。
　　　2.2.7.6主要原材料定點采購，供應點變更，應經試驗后確定是否采購，應有成文規定。
　　2.2.8成品交庫與銷售。
　　　2.2.8.1成品憑交庫和化驗合格報告單入庫，交庫單應包括下列內容：產品名稱及規格、批號、編號、生產車間名稱、計數單位、數量、交庫人、驗收人、車間負責人、倉庫負責人、備注。
2.2.8.2成品劃分堆放，明顯標明待驗區、合格區、不合格區、庫房保持干燥、整齊，四周有間隔，包裝不符合規定要拒絕入庫。
　　　2.2.8.3需低溫保藏的產品必須放入冷庫保藏，保持相對干燥，不得潮濕。
　　　2.2.8.4有銷售記錄，并應與庫存保持一致，產品退貨另行存放，有明顯標志及處理意見記錄。
　　2.2.9包裝材料與標簽管理
　　　2.2.9.1有包裝材料規格及驗收規定。
　　　2.2.9.2標簽專人管理，加鎖存放，記錄、復核清楚，不同標簽不得同時存放一處。
　　　2.2.9.3標簽和說明書內容應符合衛生行政管理部門規定。
　　　2.2.9.4簽發放須有記錄，使用車間專人領取、保管、核對和領取記錄。
　　　2.2.9.5廢標簽有專人保管，定期銷毀并有記錄，須注明日期、數量、銷毀地點、負責人、監督人。
3.生產過程管理檢查提綱
　3.1檢查提要
　　3.1.1檢查工藝過程中保證產品技師的措施和實施狀況。
　　3.1.2檢查原材料、中間體、成品質量控制標準和工藝規程、崗位操作法等成文資料的完整和執行嚴肅性，核對執行工藝規程等偏離程度。
3.1.3檢查和復核生產過程原始記錄的完整程度和數據準確性。
　　3.1.4檢查生產設備的合理性和運轉狀況。
　　3.1.5檢查產品中間體和成品質量均一程度。
　　3.1.6檢查生產過程中的質量監控的完善程度。
　　3.1.7檢查精烘包條件，環境和制度的執行情況。
　　3.1.8檢查生產所的工業衛生狀況。
　3.2檢查細則
　　3.2.1生產技術指揮系統健全，有廠長、總工程師負責制。
　　3.2.2有操作人員技術教育、考察檔案，建立勞動保健卡，特殊工種(消毒工、化學工)定期體檢，無菌室操作工及需接觸青霉素的應做過敏試驗，不適應者不得進入崗位。
　　3.2.3各項生產技術管理制度應印刷成本訂成冊，經主管負責人批準簽章生效。
　　3.2.4產品生產須按有關規定制訂工藝規程(操作)規程和崗位操作發經車間主任或技術負責人簽章生效，工藝規程五年修訂一次，崗位操作法一年修訂一次。
　　3.2.5有原材料、包裝材料、中間體、成品規格和企業標準，均應印刷成文，裝訂成冊，經廠長、總工程師簽章生效。
3.2.6凡生產產品均有藥品監督管理部門批準的成文依據。
　　3.2.7各產品有統一格式的能裝訂成冊的原始記錄和匯總。批記錄統一印刷，修改需辦認可手續。
　　3.2.8工藝規程審查、標簽設計審查、原材料包裝材料規格制訂、樣品發放等有工作程序。印刷成文裝訂成冊。
　　3.2.9計量、衡器校驗規程印刷成文，裝訂成冊，經廠長、總工程師簽章生效。
　　3.2.10生產過程控制應做到：
　　　3.2.10.1根據規定建立生產批號(年月順序號，如990101)。
　　　3.2.10.2按生產計劃填寫要料單領料。
　　　3.2.10.3原材料無合格證不得投料。
　　　3.2.10.4不合格原材料不得投料，特殊情況辦理降格手續，由總工程師批準后方可憑單投料。
　　　3.2.10.5對供應點變更的原料應先行試驗結果無影響方可使用,試驗前后應有書面通知,試驗小結存檔.
　　　3.2.10.6工藝生產不允許偏離規程,必要時應辦理現場考驗手續經總工程師批準后進行,試驗成功列為生產工藝時需辦理修改規程手續經總工程師簽章生效,及時納入工藝規程并注明生效日期。
　　　3.2.10.7一切計量衡器、儀器、儀表均應定期校驗。填寫有關記錄、建卡。測試儀器專人保管，定點放置，保證測試數據準確性。
　3.2.10.8設備應編號專人保養，定期檢修。有清潔制度，落實到人。設備運行過程中應掛牌表明清洗、備用或使用等狀態標志。
　　　3.2.10.9各步中間體均檢驗合格轉至下工序，有標簽，應表明批號、日期、質量情況，有交接單，交料人、收料人必須簽名，不合格品不得投料，再不影響產品質量前提下可繼續使用，但必須經總工程師批準，有一定審批手續。貯桶許加該蓋、編號，蓋、號一致。
　　　3.2.10.10原料、中間體、成品等檢驗要填寫請驗單并有檢驗報告。
　　　3.2.10.11崗位有工藝控制點，有應急措施，不合格品有處理方法。返工批注上R，混合批注上M
　　　3.2.10.12特殊要求的水質需檢驗，有檢驗報告，合格才可用。
　　　3.2.10.13包裝材料、標簽由專業技術人員制訂，必須保證產品質量。
　　　3.2.10.14不同產品不得在同意生產區域包裝。
　　3.2.11生產記錄
　　　3.2.11.1生產記錄：內容包括生產日期、原材料、中間體、成品、批號、數量、質量、驗收報告單編號，反映控制點，投料者、復核者、產品數量、質量、收率，檢驗單編號、交庫量、附有檢驗報告單。
　　　3.2.11.2匯總批記錄：內容與上項一致。附有檢查報告單，記錄均應按原始記錄須知認真填寫，裝訂成冊，抗生素記錄存放至有效期后一年，其他存放三年。
　　　3.2.11.3要料單、生產記錄、匯總記錄、抽樣記錄至成品檢驗記錄等生產過程記錄均應填寫準確、一致。
3.2.12原料藥生產，需有精、烘、包廠房，設計合理，有更衣室緩沖室、操作室、包裝待檢室、人流物流分開。防塵、恒溫、恒濕，有清潔衛生、設備清洗、操作人員進出制度，具備生產所需工具和用品，不得用手接觸成品，嚴禁放如非生產用物品。
　　3.2.13潔凈區嚴格執行我菌操作制度。潔凈室控制室溫21±2℃，相對濕度50±5，菌落合格率80(即3個菌落的皿數占總皿數的比例)，潔凈度10000級。室內正壓19。6pa(2毫米水株)，菌落測試每班一次每5"7㎡放一只培養皿，暴露30分鐘，于37℃培養24小時，菌落3≤個為合格。
　　在潔凈室每半小時左右消毒一次手，進出按規定替換工作服，頭發、口、鼻不得用手接觸藥粉。進入潔凈區物品必須滅菌。嚴格清潔衛生制度，天頂、地面、墻面用滅菌劑擦凈、接觸藥粉容器、器件、工具、嚴格消毒，進出有制度，更換品種至少有8小時間歇、室內、工具均應擦凈、消毒。
　　3.2.14嚴格控制交叉污染，同一區域不得有二種產品同時生產，同一設備更換產品有清洗操作，測試有檢驗報告，陰性者可用。
　　3.2.15有毒、有害、青霉素(包括半合成抗生素)等生產崗位勞動保護用品，必須有明顯標志，不得穿離規定區域。
　　3.2.16其加壓設備，離心機、消毒鍋、真空烘箱掛有操作要點牌。
　　3.2.17石棉物質一般不得應用，如無菌過濾不得已時用石棉板上加微孔薄膜(0.3"0.4um)方可應用。
　　3.2.18操作人員和崗位負責技術人員建立保健卡，定期體檢。
　　特殊工種：消毒工、化學工、精烘包操作工、無菌室工作人員定期體檢，接觸青霉素(包括半合成抗生素)者須做青霉素過敏試驗。
3.2.19建立產品技術檔案。
　　3.2.20工業衛生應做到：
　　　3.2.20.1必須地面清潔、無積水、下水道暢通、無積灰。
　　　3.2.20.2設備無跑、冒、滴、漏。
　　　3.2.20.3十生產區域、設備、清潔衛生劃區專人包干。定期檢查。
　　　3.2.20.4生產場所保持清浩，不得吸煙、吃食，不得存放與生產無關的藥品。
　　　3.2.20.5青霉素(包括半合成抗生素)生產車間排氣口必須裝有過濾設施，防止青霉素粉塵污染，定期測試微青，有記錄。
4.質量管理
　4.1檢查提要
　　4.1.1檢查各種質量管理制度，質量規格標準；質量檢驗規程、儀器衡器使用規程、動物飼養操作法、工藝水質標準等成文資料，執行的嚴肅性。
　　4.1.2檢查質量檢驗過程的準確性。
　　　4.1.2.1基準物質、滴定液、標準品、對照品、標準曲線、檢定菌的保管、配制、記錄、校對、復核。
　　　4.1.2.2偏離檢驗規程程度。
4.1.2.3產品質量水平趨勢。
　　　4.1.2.4抽樣工具、方法、數量。
　　4.1.3查各類原始記錄和臺帳完整真實的嚴樣性。
　　　4.1.3.1被檢樣品登記、檢驗、匯總記錄；滴定液的配制，儀器、衡器的維修使用記錄；檢驗報告單等。
　　　4.1.3.2被檢成品批號從原料到成品出廠系統檢驗原始記錄的準確連貫程度。
　　4.1.4檢查質量管理，如留樣觀察、用戶訪問、用戶來信、質量檔案、三檢質量網、質量事故等執行處理的嚴密性。
　　4.1.5檢查組織機構和人員素質的狀況。
　4.2　檢查細則
　　4.2.1在廠長領導下有科長負責制的質量管理機構和測試場所，具備必需的精密儀器，設有專職質量員和三級搟檢查網；檢驗人員應具中專以上水平，專職質量員應具有大專以上水平：各檢測區域(化學檢驗弋生物檢驗、精密儀器室等)均有負責工程師。
　　4.2.2各項管理制度、職責范圍和各級責任制應印刷成文、裝訂成冊，主管負責人簽章有效。
　　4.2.3所有原材料、包裝材料、中間體和成品應按質量管理有關規定制定，檢驗規程。印刷成文、裝訂成冊，經廠長、總工程師認可簽章生效，修改項目均需蓋校正章。
　　4.2.4規程按規定3～5年復審修訂一次，執行期間不得擅自修改，確有需要須辦理審批手續報請總工程師批準簽章生效。
4.2.5產品檢驗
　　　4.2.5.1滴定液、標準曲線應由專職技術員配制和標定。由負責工程師校驗校無誤后備用，并統一分發至車間化驗室，并定期復核均有記錄。
　　　4.2.5.2專職工程師負責精密儀器測試的技術指導，專職檢驗負責使用保管，并有記錄。
　　　4.2.5..3標準品，檢定菌專人保管，劇毒藥品雙人雙鎖保管，有領用記錄。
　　　4.2.5.4生產生產產品原材料(包括試劑)都得檢驗，包裝材料按需檢驗標準必需自檢。報告單份數按請驗需求出具，同進按請驗件數出具合格證。
　　　4.2.5.5生產用水、去離子水、渡注射用水、蒸餾水等水質，須按規定檢驗。
　　4.2.6被檢樣品應按抽樣、檢驗、匯總順序進行。
　　　4.2.6.1抽樣
　　　　4.2.6.1.1有專職員抽樣工具應保持清潔不污染。
　　　　4.2.6.1.2抽樣據請驗單要求填寫被檢樣品登記記錄。
　　　　4.2.6.1.3抽樣方法及數量。
　　被檢原料件數≤300件，按√n 1抽取，＞300件按√n＋1抽取，取混合料，單一樣均可，抽樣原料上貼有取樣證。
4.2.6.2檢驗
　　　　4.2.6.2.1按規定標準檢驗，原始記錄上應記清被檢樣的各項規格，要求，某項忽略不寫者系檢驗差錯。
　　　　4.2.6.2.2按規定規程操作不得任意偏離，認真寫檢驗記錄，并有復核，如實出具檢驗報告單。
　　　　4.2.6.2.3原材料包裝材料檢驗報告單由檢驗員簽章，專業技術負責人簽章；成品檢驗報告單由質監科長、檢驗員簽章。
　　　4.2.6.3記錄匯總
　　　　4.2.6.3.1檢驗完畢，將化驗結論廢匯總記錄，記錄人簽字，專業技術員復核簽字。
　　　　4.2.6.3.2檢驗記錄、專人設計、規格一致，包括品名、批號、各項測試數據，鑒別試驗。
　　　　4.2.6.3.3演算過程項目、數據、結論、檢驗人簽名、專業負責人復核簽名，質監負責人審查簽名。按原始記錄填寫須知十四條進行。
　　　　4.2.6.3.4檢驗記錄、匯總記錄，請驗單、檢驗報告單、定期保存，抗生素產品保存至有效期后一年，其他保存三年。
　　4.2.7質量監控應做到：
　　　4.2.7.1不合格品不得出廠。
　　　4.2.7.2留樣觀察樣品有技術人員負責，規定留存數，抗生素產品留至效期后一年，其他產品留三年，定期復查，做好記錄、總結，并對質量穩定性評
4.2.7.3廠長定期組織用戶訪問，有總結，及時反饋，整改措施并付諸實定期整改落實情況。
　　　4.2.7.4專人處理用戶來信、來訪，及時答復，有處理意見記錄。
　　　4.2.7.5發現不合格產品收回處理。
　　　4.2.7.6凡生產產品均需建立質量檔案
　　　4.2.7.7儀器、儀表、衡器專人負責保管、維修、定期校驗、建卡、記錄。
　　　4.2.7.8質監科對車間化驗室作業務指導、上技術課。
　　　4.2.7.9質量月報按統計規定上報，不弄虛作假。
　　　4.2.7.10自檢、互檢、專檢制庋認真執行，嚴格執行。
　　　4.2.7.11針對歷史上發生質量事故究其原因，應有整改措施，事故應采取一般問題馬上解決，重點問題近期解決，嚴重問題限期解決的原則。
　　　4.2.7.12檢測潔凈室控制室溫21±2℃，相對濕度50％±5菌落合格率80％(即≤3個菌落的皿數占總皿數的比例)，潔凈度級別10000級。室內正壓≥19.6Pa(2毫米水柱)。菌落每班測試一次，定點放培養皿暴露30分鐘后于37℃培養24小時，菌落≤3為合格，操作人員不得留長發、長指甲、帶飾物、芾手表，按規定穿潔凈工作服。附：原始記錄填寫須知
1、內容真實，記錄及時，不得提前或遲后填寫。
2、字跡端正清晰，不得用鉛筆填寫。
3、不得撕毀或任意涂改文件，需要更改時，應劃去后在旁邊重寫，簽名并標明日期。
4、按表格內容填寫齊全，不得留有空格，如無內容填寫時要用"＿"表示，以證明不是填寫者疏忽。內容與上項相同時應重復抄寫，不得用"〃〃"或"同上"表示。
5、品名不得簡寫應按標準名稱填寫。
6、與其他崗位、班組或車間有關的操作記錄應做到一致性、連貫性。
7、操作者、復核者均應填全姓名，不得只寫姓或名。
8、填寫日期一律橫寫，并不得簡寫。例如：1999年7月1日，不得寫成"99"，"1／7"，"7／1"。
9、數據的修改應采用舍進機會相同的修約原則，即"4"舍，"6"入，"5"留雙。
例如：(保留1位小數)3.542→3.52.152→2.22.056→2.02.257→2.22.752→2.8